确定西罗莫司稳定性的方法和制备其稳定形式的工艺技术

本发明专利技术为在确定西罗莫司的结晶性中涉及的问题提供解决方案。更具体地，本发明专利技术成功使用近红外（ＮＩＲ）光谱学提供确定西罗莫司或其类似物的结晶性的方法。而且，本发明专利技术提供用于晶化西罗莫司或其类似物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及确定西罗莫司(sirolimus)或西罗莫司类似物的结晶性(结晶度， crystallinity)的测定方法。本专利技术也涉及该化验方法预测西罗莫司或西罗莫司类似物的稳定性的应用。本专利技术还涉及制备西罗莫司或西罗莫司类似物的稳定形式的工艺。
技术介绍
西罗莫司也就是已知的雷帕霉素(rapamycin)，是一种免疫抑制剂。西罗莫司以 Rapamune 销售。西罗莫司也用于支架的涂层从而减小再狭窄率。西罗莫司的几种衍生物已被证实具有免疫抑制活性、对肿瘤生长的抑制作用和/或再狭窄率的减小。例如，西罗莫司酯化物(坦罗莫司，temsirolimus)，其是西罗莫司与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(sirolimus 42-ester)，已被证实对肿瘤生长具有显著抑制效果，且以 Toricel 销售。另一种衍生物，依维莫司(everolimus) (40-0-(羟乙基)-西罗莫司)已被证实具有免疫抑制活性和抗肿瘤活性。其在市场上以Certican 作为免疫抑制剂销售。西罗莫司的几种这样的衍生物在市场上销售或处在不同的开发阶段。西罗莫司含三烯基团，三烯基团易被氧化而导致其降解。已经发现非晶(无定形， amorphous)形式的西罗莫司快速降解，而晶体形式西罗莫司基本是稳定的。因此，控制西罗莫司晶化(结晶化，crystallization)后获得的产物中非晶形式的含量很重要。此外， 具有能够预测西罗莫司结晶性的测定方法很重要，结晶性与贮存期(shelf life)有关。 US20070128731公开了一种利用差示扫描量热计(DSC)测量雷帕霉素化合物的颗粒质量的方法，包括分析包含雷帕霉素化合物的样品的热流信号；以及比较所述样品的热流信号和预定标准的热流信号；其中所述颗粒质量与所述样品的所述热流信号的熔化温度成比例。 在这个专利技术的一个方面，DSC用于测量雷帕霉素化合物的结晶性。基于DSC的方法具有某些缺点。这种方法不能应用于在线(on-line)或联机 (in-line)结晶性测量。这样的测量在晶化期间对于确保理想的结晶性是期望的。因此，需要测量西罗莫司或西罗莫司类似物的结晶性的替代测定方法。开发比基于DSC的方法更快的方法也是期望的。已经报道了用于西罗莫司及其类似物的各种晶化系统，这些系统得到的产物具有可变的结晶性。US20070128731公开了一种用于制备晶体雷帕霉素的方法，其涉及加热在乙酸乙酯中的雷帕霉素溶液，过滤该溶液，将温度保持在约到约57°C，以恒定速度在60 分钟内加入庚烷，保温30分钟，减小搅拌速率，以约5°C /h的速率冷却到约40°C，进一步以约7. 50C /h的速率冷却到约25°C，进一步以至少约9°C /h的速率冷却到约7°C到8°C，保持该温度约池，最后过滤产物。该程序预期产生高度结晶的雷帕霉素。这是一种复杂的方法，其涉及加热、以恒定速率加入庚烷、减小搅拌速率和以变化的速率降低温度。人们熟知搅拌是规模相关的，因此，该工艺在不同的规模要求再优化。不同速率的冷却步骤要求工艺控制器。因此需要产生高结晶性西罗莫司或西罗莫司类似物的更简单的工艺。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供一种确定西罗莫司稳定性的测定方法。本专利技术的另一个目的是提供一种晶化西罗莫司或其类似物的方法。因此，本专利技术涉及利用近红外光谱学测量西罗莫司或西罗莫司类似物的结晶性的方法，以及晶化西罗莫司或西罗莫司类似物的方法，包括取在溶剂中的西罗莫司或西罗莫司类似物的溶液，以受控方式加入反溶剂(抗溶剂，anti-solvent)，可选地，将该溶液保持一定时间，和过滤上述混合物从而获得晶体西罗莫司或西罗莫司类似物。附图说明图1示出了对于具有可变结晶性的西罗莫司获得的OTR谱的二阶导数。图2示出了作为西罗莫司结晶性的函数在4973. GcnT1波数处的二阶导数值。具体实施例方式本专利技术涉及利用近红外光谱学测量西罗莫司或西罗莫司类似物的结晶性的方法。在本专利技术的另一个实施方式中，该方法包括测量西罗莫司或西罗莫司类似物的 NIR光谱以及将其与它的各个标准的OTR光谱进行比较。在本专利技术的另一个实施方式中，西罗莫司或西罗莫司类似物的OTR光谱及它的各个标准利用变换进行处理。在本专利技术的另一个实施方式中，变换是OTR光谱的一阶导数。在本专利技术的又一个实施方式中，变换是OTR光谱的二阶导数。在本专利技术的再一个实施方式中，该方法用于测量粉末形式的西罗莫司或西罗莫司类似物的结晶性。在本专利技术的再一个实施方式中，该方法用于测量浆料或悬浮液形式的西罗莫司或西罗莫司类似物的结晶性。在本专利技术的再一个实施方式中，该方法在西罗莫司或西罗莫司类似物的晶化期间使用。在本专利技术的再一个实施方式中，该方法用作晶化期间的工艺控制工具。在本专利技术的再一个实施方式中，测量的结晶性用于预测西罗莫司或西罗莫司类似物的稳定性。本专利技术涉及一种用于晶化西罗莫司或西罗莫司类似物的方法，包括取在溶剂中的西罗莫司或西罗莫司类似物的溶液，以受控方式加入反溶剂，可选地，将该溶液保持一定时间，以及过滤上述混合物从而获得晶体西罗莫司或西罗莫司类似物。在本专利技术的另一个实施方式中，溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、和二甲亚砜、或它们的混合物。在本专利技术的又一个实施方式中，反溶剂选自水、戊烷、己烷、环己烷、二乙醚、和正庚烷、或它们的混合物。本专利技术涉及利用近红外(NIR)光谱学确定西罗莫司或西罗莫司类似物的结晶性。 本专利技术还涉及这种测定方法用来预测西罗莫司或西罗莫司类似物的稳定性的应用。本专利技术进一步涉及一种晶化西罗莫司或西罗莫司类似物的工艺。术语“西罗莫司类似物”或“西罗莫司的类似物”是指结构类似于西罗莫司的化合物。这些包括通过化学或生物改性西罗莫司而制备的西罗莫司衍生物。这些还包括西罗莫司的副产物和代谢产物。一些非限制性实例包括西罗莫司酯化物或CCI-779(在 US5362718中描述)、依维莫司(在US6440990中描述)、左他莫司(zotarolimus)、去甲基雷帕霉素(demethylrapamycin)(在US5849730、US5776943中描述)、去甲氧基雷帕霉素 (desmethoxyrapamycin)禾口司可-雷中白霄素(seco-rapamycin)。术语“结晶性”或“结晶度”是指固体中的结构有序度。在晶体中，原子或分子以规则、周期性方式排列。材料可包含晶体区和非晶区的混合物。结晶性是材料中晶体区含量百分数的指示。本专利技术涉及利用近红外(NIR)光谱学确定西罗莫司结晶性。该方法也可用于确定西罗莫司衍生物的结晶性。由于结晶度涉及西罗莫司或西罗莫司衍生物的稳定性，所以基于NIR的方法也用于预测这种稳定性。这种OTR光谱学方法相比于US20070U8731中公开的基于DSC的方法的优点在于，OTR光谱学方法是相对快速的技术。此外，在利用OTR光谱学方法的分析中，样品不被破坏。此外，与基于DSC的方法不同，基于NIR的方法能够用于其中晶体连同溶剂一起存在的系统，且因此这种方法能够容易地应用于西罗莫司或其类似物晶化期间的在线、联机或现场(at-line)监控晶体质量。用于确定西罗莫司结晶性的OTR光谱学方法涉及测量西罗莫本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种利用近红外光谱学来测量西罗莫司或西罗莫司类似物的结晶性的方法。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷克什·拜亚拉姆·门德，
申请(专利权)人：拜康有限公司，
类型：发明
国别省市：IN