通过向受试者施用有效量的包括多不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸的膳食油组合物来减少循环氧化低密度脂蛋白－β－２－糖蛋白Ｉ复合物和循环髓过氧化物酶水平以治疗动脉粥样硬化的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】降低循环氧化低密度脂蛋白-β-2-糖蛋白1复合物以治疗动脉粥样硬化的方法相关申请的交叉引用本申请要求于2008年11月14日提交的美国临时专利申请号61/114，823的权益。领域本专利技术的实施方案涉及用于动脉粥样硬化的预防和治疗的降低循环氧化低密度脂蛋白-β_2-糖蛋白1复合物的含有天然多不饱和脂肪酸(PUFA)的烹饪油组合物。背景升高的循环胆固醇在动脉粥样硬化的发展中是已被证实的风险因子。动脉粥样硬化可被描述为这些血管中动脉壁变弱和血流变窄的过程。这一系列的事件在冠状动脉中频繁发生，引起至心脏的血流的阻塞并导致心肌梗死(心脏损害)；其常被称作冠心病(CHD)。治疗剂，比如他汀类药物，其控制血清胆固醇的浓度，在冠心病的治疗中已显示了一些有效性。这些剂通过抑制胆固醇自身合成来调节胆固醇运输脂蛋白的循环水平，但对诸如胆固醇吸收或氧化的下游事件没有影响，胆固醇吸收或氧化是启动动脉粥样硬化的必要步骤。然而，由于动物脂肪的高膳食摄入，并考虑到当饮食供给被认为不足时在肝和其它组织中胆固醇的人体的合成，胆固醇水平时常在向上压力下。脂蛋白的四种主要类别是已知的，其全部共有相似的由磷脂和载脂蛋白的两亲性表层所包围的脂质核的基本结构。脂质核越大，脂蛋白颗粒的密度越小。按照它们的尺寸的递增顺序高密度脂蛋白(HDL)，其通过从外周组织中清除胆固醇而形成脂质核，并因此常被称为“有益胆固醇”;低密度脂蛋白(LDL)，其在肝中由极低密度脂蛋白(VLDL)残余物形成；极低密度脂蛋白(VLDL)，其也在肝中生成并主要含有在小肠中形成的甘油三酯和乳糜微粒，且由甘油三酯和膳食脂肪组成。许多专利公开了作为有用的抗动脉粥样硬化剂的化合物。例如，美国专利第 4，681，893 号，其公开 7 "Method of Inhibiting cholesterol biosynthesis in a patient (在患者中抑制胆固醇生物合成的方法)”和美国专利第5，846，966号，其公开了 "Combinations of hydroxy-substituted azetidinone compounds and HMG CoA Reductase Inhibitors (羟基取代的氮杂环丁酮化合物和HMG辅酶A还原酶抑制剂的组合)”。此专利(US 4681893)和本申请中提到的所有其它专利和专利申请在此通过引用并入。更新证据支持了以下观点，即在动脉粥样硬化发病之前LDL需要经历一系列的转化和复合。推断的早期步骤是氧化LDL(oxLDL)的形成，其在动脉粥样硬化的发病中起关键作用。LDL的氧化修饰改变了其生物学性质，导致除从内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞产生的生长因子和细胞因子的调节外，单核细胞或T淋巴细胞的趋化性(chemotaxis)。已清楚地证明来自培养的内皮细胞的oxLDL的细胞毒性是致动脉粥样硬化的。这些研究清楚地显示了动脉壁中LDL的氧化的致动脉粥样硬化的机制，但后来的研究将更多重点放在患有冠心病的患者中的循环oxLDL水平的临床重要性上。利用针对丙二醛修饰的LDL (MDA-LDL) 和针对铜oxLDL制备的小鼠单克隆抗体使用免疫测定来测量循环oxLDL。新试验也显示了患有冠心病的患者中存在增高的OXLDL的血浆水平。升高的血浆oxLDL水平已被建立为CHD的生物化学风险标志物。oxLDL水平与诸如高血压、高脂血症或吸烟的其它风险因子缺乏关联表明提高的oxLDL水平是CHD的独立风险因子，且当与诸如总胆固醇、甘油三酯、apoB或HDL水平的其它生物化学标志物相比时，oxLDL水平和CHD 之间的关联是CHD的显著高级风险指标。通过内皮细胞的oxLDL的摄入也已被证明是动脉粥样硬化的启动和发展的关键步骤。粘附分子是炎性标志物，其通过oxLDL上调并在动脉粥样硬化形成中具有关键作用。 可能显示oxLDL影响CHD的另一个方式是通过促进动脉粥样硬化斑块中凋亡细胞的累积。已显示鱼油且更具体地鱼油的二十碳五烯酸(Eicosa Pentaenoic Acid) (EPA)、 二十二碳五炼酸(Docosa Pentaenoic Acid) (DPA)禾口二十二碳六炼酸(Docosa Hexaenoic Acid) (DHA)多不饱和脂肪酸(PUFA)成分具有作为强心兴奋剂的潜在用途。一些在人冠状动脉内皮细胞中进行的体外研究已表明EPA和DHA可减弱粘附分子的表达，这可能是鱼和鱼油的抗动脉粥样硬化作用的一个途径。在另一个实例中，已在大鼠模型中研究了膳食鱼油对主动脉血栓形成、血小板聚集和超氧化物歧化酶(SOD)活性的影响，并显示了可能通过减少血小板聚集和氧化应激相关的动脉损伤来延迟动脉血栓形成。在单相化学系统中也已证实高度不饱和的EPA和DHA应该比含有较少双键的脂肪酸更易于氧化。先前的研究已显示具有不连续的极性相和非极性相的LDL与这些脂肪酸的富集并不增加氧化。Wander的研究(Lipids，第37卷，第8期，第789页，(2002))也已显示在U937细胞中由富含EPA/DHA的oxLDL引起的凋亡的程度与非富含EPA/DHA的oxLDL诱导的凋亡的程度相比显著较低，因此产生了以下结论，即，在PUFA补充后，富含EPA/DHA的oxLDL诱导的细胞凋亡减少且该减少与过氧化氢脂质的浓度无关。这结果表明EPA/DHA通过动脉壁中细胞凋亡的下降而并非通过氧化损伤的任何减少，提供对动脉粥样硬化的保护性作用。动脉粥样硬化还以由于脂质的过度累积，动脉壁逐渐增厚为特征。如Steinberg D.，J. Biol. Chem. ·第 272(34)卷，第 20963 页，(1997)和 Steinberg D.，Nature Med. 第8卷，第1211页，000 中所描述，促炎因子和血脂障碍是其发展的主要贡献者。低密度脂蛋白(LDL)是在动脉粥样硬化损伤或动脉粥样硬化斑块中累积的胆固醇的主要形式，但LDL必须首先被修饰成氧化的结构(oxLDL)以开始该过程，且如McMurray H.等人.J. Clinical. Med.，第92卷.第1004页.(1993)中所描述，修饰LDL成为oxLDL的最重要的促动脉粥样硬化机制是氧化应激。与天然LDL不同，oxLDL结合β 2GPI_糖蛋白以最终形成稳定的不可解离的复合物。(oxLDL-i32GPI复合物，氧化低密度脂蛋白-β_2_糖蛋白1复合物)。这些稳定的复合物被认为是病原性的且是临床上高度相关的，并作为促动脉粥样硬化抗原被涉及，且代表动脉粥样硬化血栓形成的血清学风险因子。MPO的作用髓过氧化物酶(MPO)是在嗜中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞中表达的血红素过氧化物酶-环氧合酶。MPO通过形成杀微生物活性氧化剂而参与先天免疫防御系统，所述杀微生物活性氧化剂比如有效的抗微生物剂次氯酸。但是，已报道次氯酸与核碱基反应导致5-氯尿嘧啶的形成，5-氯尿嘧啶是炎症过程中DNA损伤的标志物，其在人类动脉粥样硬化组织中富集。最近已出现证据，即MPO来源的氧化剂促进组织损伤以及急性和慢性血管炎症疾病的启动和扩张。已显示MPO的循环水平是主要有害心脏事件的预测风险，且MPO来源的氯化化合物的特定水平是动脉粥样硬本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．作为动脉粥样硬化的预防和治疗的手段的减少人血清中循环ｏｘＬＤＬ－β－２－糖蛋白１复合物和循环髓过氧化物酶的方法，所述方法包括：向人施用有效量的含有１－９９ｗｔ％多不饱和脂肪酸（ＰＵＦＡ）的膳食油组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：博米·P·弗莱姆罗兹，
申请(专利权)人：博米·P·弗莱姆罗兹，
类型：发明
国别省市：CA
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