二环和三环吲唑-取代的1,4-二氢吡啶衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的二环和三环吲唑-取代的1,4-二氢吡啶衍生物，其制备方法及其用于治疗c-Met-介导的疾病或c-Met-介导的病症，特别是癌症和其它增殖性疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-二氢吡啶衍生物及其用途的制作方法
本专利技术涉及新的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的二环和三环吲唑-取代的 1，4" 二氢吡啶衍生物，其制备方法及其用于治疗C-Met-介导的疾病或C-Met-介导的病症， 特别是癌症和其它增殖性疾病的用途。
技术介绍
癌症是最常见的分布广泛的疾病之一。在2002年，全世界超过440万人被诊断患有乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌，并且超过250万人死于这些致病性疾病 (Globocan 2002 Report, http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm)。仅在美国，预计在2005年有超过125万的新增病例并且有超过500 000人死于癌症。这些新增病例中的大多数预计是结肠ClOO 000)、肺C170 000)、乳腺C210 000)和前列腺C230 000)的癌症。预计在未来十年癌症的发病率和流行率都增加约15%，反映在1.4%的平均增长率(American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005 ；http://www. cancer, org/docroot/STT/content/STT_lx_Cancer—Facts—Figures_2007.asp)。癌症的发生有许多方式，这是它们的治疗是困难的原因之一。一种方式是细胞通过癌蛋白的转化，癌蛋白通过遗传突变来源于正常细胞蛋白质，转化导致这些蛋白质非生理学活化。许多癌蛋白来源的一个家族的蛋白质是酪氨酸激酶(例如，src激酶)，特别是受体酪氨酸激酶(RTKs)。在过去的二十年中，许多方面的研究已经证实受体酪氨酸激酶 (RTK)-介导的信号在哺乳动物细胞生长的调节中的重要性。近来，临床使用酪氨酸激酶的选择性小分子抑制剂作为抗肿瘤剂(anti-tumourigenic agents)已经取得了成果。c-Met受体也是受体酪氨酸激酶。在二十世纪八十年代初鉴定了其致癌潜能，那时从化学诱导的人骨肉瘤细胞系中分离到突变的Met，所述细胞系含有与其N-末端的二聚体化功能域稠合的Met基因的激酶结构域。细胞Met蛋白是合成为单链190 kd前体的异二聚化跨膜蛋白质。该前体在氨基酸残基307之后进行细胞内裂解以形成50 kd的α -链和145 kd的β -链，二者通过二硫化物桥连接。α -链完全是细胞外的，而β-链可以跨越质膜。β-链由N-末端的sema结构域组成，该结构域与α-链一起调节配体结合。β“链外功能域的剩余部分由半胱氨酸富集结构域和四个免疫球蛋白功能区组成，其随后为跨膜区域和细胞内结构域。细胞内结构域含有近膜域、激酶结构域和 C-末端结构域，其调节下游信号。一旦配体结合，诱导受体的二聚化，激酶结构域通过近膜区域(Υ1003)、激酶(Υ1234和Υ1235)的活化环和羧基-末端结构域(Υ1349和Υ1356)中的酪氨酸自磷酸化步骤的级联活化。磷酸化的Υ1349和Υ1356包含下游c_Met信号所需的结合接头蛋白的多底物停靠位点。c-Met信号最重要的底物之一是scaffolding接头蛋白Gabl，其通过异常磷酸酪氨酸结合位点(术语 mbs :met结合位点)与Y1349或Y1356结合，导致独特的延长的细胞内信号。另一重要的底物是接头蛋白Grb2。根据细胞环境，这些接头物调节各种例如通过ERK/MAPK、PI3K/Akt、Ras, JNK、STAT、NF κ B和β -连环蛋白产生信号的细胞内信号途径的活化。 c-Met独特地通过肝细胞生长因子(HGF)(还称为分散因子)及其剪接变体活化， 这是其已知的唯一生物学活性配体。HGF具有独特的结构，其显示与纤溶酶原家族的蛋白水解酶的相似性。它由非酶活性的氨基-末端结构域组成，氨基-末端结构域之后为四个kringle结构域和丝氨酸蛋白酶同源性结构域。与c-Met相似，HGF被合成为非活性单链前体(前-HGF)，非活性单链前体被丝氨酸蛋白酶(例如，纤溶酶原活化剂和凝血因子)细胞外裂解并转化为二硫化物-连接的活性α -和 β _链异二聚体。HGF以高亲和力结合硫酸类肝素蛋白多糖，这使其保持主要与细胞外基质结合并限制其扩散。晶体结构分析表明HGF形成二聚体，其一旦与c-Met结合即诱导受体的二聚化。HGF由间质细胞表达，其与特别是在上皮细胞中广泛表达的c-Met结合，在各种组织包括上皮细胞、内皮细胞、神经元细胞和造血细胞中导致多效性。该效应通常包括下列现象的一种或全部i)刺激有丝分裂发生；通过对肝细胞的有丝分裂促进活性鉴定出HGF ； )刺激侵入和迁移；在独立的实验方法中，基于其细胞运动性(“分散”)的诱导作用，HGF 被鉴定为分散因子；和iii)刺激形态发生(小管发生)。HGF诱导来自犬肾细胞的分枝小管在胶原基质中的形成。此外，来自遗传修饰的小鼠和来自细胞培养实验的证据表明c-Met 可以作为存活受体并保护细胞免于细胞凋亡。HGF 的这些生物学进程的协调执行会产生特异的遗传程序，其被称为“侵袭性生长”。在正常条件下，c-Met和HGF对于小鼠的胚胎发育，特别是对于胎盘和肝的发育以及对于四肢体节的成肌细胞的定向迁移是必不可少的。c-Met或HGF基因的遗传中断导致相同的表型，这表明它们独特的相互作用。人们对成年生物体中c-Met/HGF的生理学作用了解较少，但实验证据表明它们与伤口愈合、组织再生、造血作用和组织稳态有关。癌蛋白TPR-MET的鉴别是c_Met在肿瘤发生中可能发挥作用的最重要的暗示。附加的重要的证据来源于许多不同的实验方法。人和鼠细胞系中c-Met或HGF的过表达诱导肿瘤发生和转移表型(当在裸鼠中表达时)。c-Met或HGF的转基因过表达诱导小鼠的肿瘤发生。更有趣地，已经在散发性和遗传性乳头状肾癌(HPRC)以及其它癌类型例如肺癌、 胃癌、肝癌、头和颈癌、卵巢癌和脑癌中鉴定了 c-Met的错义突变或活化受体的突变。重要地，HPRC家族的特异性c-Met突变与疾病隔离，形成c_Met活化和人癌症之间的因果关系。具有最强转化活性的活化突变位于活化环(D1228N/H和Y1230H/D/C)和邻近的P+1环(M1250T)中。已经发现附加的较弱的突变接近催化环并在激酶结构域的A叶内。此外，在肺肿瘤中已经观察到c-Met近膜域中的某些突变，其不直接活化激酶，而是通过使蛋白质对遍在蛋白化和随后的降解的抵抗来稳定蛋白质。有趣地是，c_Met的体细胞突变与各种癌症中增加的侵润性和广泛的转移相关。当种系和体细胞突变的频率较低(低于5%)时，已经观察到其它主要机制，在没有突变的情况下，其通过旁泌性或自身内分泌机制导致c-Met信号脱调节。 在来源于间质细胞的肿瘤例如在生理学上产生HGF的骨肉瘤或横纹肌肉瘤中，以及在外胚层来源的胶质母细胞瘤和乳癌中已经观察到旁泌性活化。 然而，最常见的病例是其中C-Met过表达的癌，正如在结肠、胰、胃、乳腺、前列腺、 卵巢和肝的癌中所观察到的那样。例如，通过基因扩增可以发生过表达，正如在胃和肺肿瘤细胞系中所观察到的那样。最近，在获得对EGF受体抑制作用的抗性的肺肿瘤细胞系中检测到 c-Met 的过表达。某些过表达c-Met的上皮性肿本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物或其药学可接受的盐、水合物和／或溶剂化物，其中Ａ　　　为－Ｃ（＝Ｏ）－或－Ｓ（＝Ｏ）２－，Ｄ　　　为－ＣＲ６ＡＲ６Ｂ－、－Ｏ－或－ＮＲ７－，其中　　　　　　　　Ｒ６Ａ，　Ｒ６Ｂ和Ｒ７独立地为氢或任选被羟基或至多三个氟原子取代的（Ｃ１－Ｃ４）－烷基，Ｅ　　　为－ＣＲ８ＡＲ８Ｂ－或＊－ＣＲ８ＡＲ８Ｂ－ＣＲ８ＣＲ８Ｄ－＊＊，其中＊　　　表示与二氢吡啶环连接，＊＊　　表示与Ｄ基团连接，和Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ和Ｒ８Ｄ独立地为氢、氟代或任选被羟基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、氨基、单－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基或二－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基或至多三个氟原子取代的（Ｃ１－Ｃ４）－烷基，或Ｒ８Ａ和Ｒ８Ｂ与它们连接的碳原子一起结合形成环丙基或环丁基环，Ｒ１　　选自氢、氯代、溴代、（Ｃ１－Ｃ６）－烷基、（Ｃ３－Ｃ７）－环烷基、苯基、４－至７－元杂环烷基、５－至１０－元杂芳基和苯并－１，４－二氧杂环己烷基，其中（ｉ）　所述（Ｃ３－Ｃ７）－环烷基、苯基、４－至７－元杂环烷基和５－至１０－元杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、氯代、溴代、二氟甲基、三氟甲基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、氨基、单－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基、二－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基、（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基和４－至６－元杂环烷基，其中所述（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、单－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基和二－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基取代基的烷基又任选被羟基或（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基取代，和（ｉｉ）　　　所述（Ｃ１－Ｃ６）－烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、三氟甲基、羟基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、氨基、单－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基、二－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基、（Ｃ３－Ｃ７）－环烷基、苯基、４－至７－元杂环烷基和５－至１０－元杂芳基，其中所述（Ｃ３－Ｃ７）－环烷基、苯基、４－至７－元杂环烷基和５－至１０－元杂芳基取代基又任选被一个或两个残基取代，所述残基独立地选自氟代、氯代、溴代、二氟甲基、三氟甲基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、氨基、单－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基和二－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基，或Ｒ１　　为式－ＮＲ９ＡＲ９Ｂ或－ＯＲ１０的基团，其中Ｒ９Ａ和Ｒ９Ｂ独立地选自氢、（Ｃ１－Ｃ６）－烷基、（Ｃ３－Ｃ７）－环烷基和４－至７－元杂环烷基，其中（ｉ）　所述（Ｃ３－Ｃ７）－环烷基和４－至７－元杂环烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、二氟甲基、三氟甲基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、氨基、单－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基和二－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基，和（ｉｉ）　　　所述（Ｃ１－Ｃ６）－烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、三氟甲基、羟基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、氨基、单－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基、二－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基、（Ｃ３－Ｃ７）－环烷基、苯基、４－至７－元杂环烷基和５－至１０－元杂芳基，其中所述（Ｃ３－Ｃ７）－环烷基、苯基、４－至７－元杂环烷基和５－至１０－元杂芳基取代基又任选被一个或两个残基取代，所述残基独立地选自氟代、氯代、溴代、二氟甲基、三氟甲基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、氨基、单－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基和二－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基，或Ｒ９Ａ和Ｒ９Ｂ　与它们连结的氮原子一起结合形成４－至７－元杂环烷基环，其可以含有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的第二环杂原子，并且其任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、氧代、羟基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、氨基、单－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基、二－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基和（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基，Ｒ１０　　选自（Ｃ１－Ｃ６）－烷基、（Ｃ３－Ｃ７）－环烷基和４－至７－元杂环烷基，其中（ｉ）　所述（Ｃ３－Ｃ７）－环烷基和４－至７－元杂环烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、二氟甲基、三氟甲基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、氨基、单－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基和二－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基，和（ｉｉ）　　　所述（Ｃ１－Ｃ６）－烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、三氟甲基、羟基、（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基、氨基、单－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基、二－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基、（Ｃ３－Ｃ７）－环烷基、苯基、４－至７－元杂环烷基和５－至１０－元杂芳基，其中所述（Ｃ３－Ｃ７）－环烷基、苯基、４－至７－元杂环烷基和５－至１０－元杂芳基取代基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M米歇尔斯，M福尔曼，A瓦卡洛波洛斯，K齐默曼，M洛贝尔，N特伊施，袁沈东，
申请(专利权)人：M米歇尔斯，M福尔曼，A瓦卡洛波洛斯，K齐默曼，M洛贝尔，N特伊施，袁沈东，
类型：发明
国别省市：DE