本发明专利技术提供了在人或动物个体中抑制与肿瘤形成相关的Ｍａｌｏｎｅｙ原病毒整合激酶（ＰＩＭ激酶）活性的新化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，所述化合物和组合物有效抑制至少一种ＰＩＭ激酶的活性。所述新化合物和组合物可以单独使用或与至少一种用于治疗丝氨酸／苏氨酸激酶或受体酪氨酸激酶介导的病症例如癌症的其它活性剂联合使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新化合物和它们的互变异构体和立体异构体，以及其药学上可接受的盐、酯、代谢产物或前药，所述新化合物和药学上可接受的载体的组合物，和所述新化合物单独或与至少一种其它治疗剂联合在预防或治疗癌症中的用途。背景Maloney逆转录病毒的感染和宿主细胞基因组中的基因组整合导致小鼠淋巴瘤的发展。Maloney 原病毒整合激酶(Provirus Integration of Maloney Kinase) (PIM-激酶)被认为是常见的原癌基因之一，它能够通过这种逆转录病毒整合事件而被转录性激活 (Cuypers HT等，“鼠白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤生成在不同染色体域中的原病毒整合，，("Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis integration of proviruses in a distinct chromosomal region，，)，Cell 37(1) :141-50 (1984) ；Selten G等，“在MuLV诱导的T-细胞淋巴瘤中公认致癌基因Pim-I的原病毒激活”(“ftxwiral activation of the putative oncogene Pim-I in MuLV induced T-cell lymphomas”)， EMBO J 4(7) :1793-8(198 )，由此确立了该激酶的过度表达与其潜在致癌性之间的关联。 序列同源性分析证明存在3种高同源性Pim-激酶(Piml、2和3)，Piml最初是通过逆转录病毒整合鉴定的原癌基因。另外，过度表达Piml或Pim2的转基因鼠显示T-细胞淋巴瘤的发生率有所增加(Breuer M等，“在pim-1转基因小鼠中通过化学致癌物导发的高淋巴瘤发生率” ("Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice"), Nature 340 (6228) :61-3 (1989)), M c-myc ^31^ % B-iH 胞淋巴瘤的发生率有关(Verbeek S等，“携有E μ-myc和E μ-pim_l转基因的小鼠形成了月台儿其月前-B-细胞白血病，，("Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-ltransgenes developpre-B-cell leukemia prenatally"),Mol Cell Biol 11(2) : 1176-9 (1991))。因此，这些动物模型确立了造血性恶性肿瘤(malignancies)中Pim过度表达和瘤形成之间具有显著的相关性。除了这些动物模型外，Pim过度表达在多种其他人类恶性肿瘤中也已有报道。Piml、2和3过度表达常见于多种造血性恶性肿瘤中(Amson R等，“人类原癌基因产物p33pim在胎儿血细胞生成期间以及不同白血病中表达”(“The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias，，)，PNASUSA 86(22) :8857-61(1989) ；Cohen AM 等，"hPim-2 基因在人慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中的表达增加”(Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma"), Leuk Lymph 45(5) :951-5 (2004), Huttmann A等，“基因表达的特征在于由ZAP-70和CD38表达状态所界定的不同B-细胞慢性淋巴细胞白血病预后亚群”(“Gene expression signaturesseparate B~cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status”)，Leukemia 20 :1774-1782 Q006))，也常见于前列腺癌中(Dhanasekaran SM等，“前列腺癌中预后生物标记的描述”(“Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer”)，Nature412(6849) :822-6(2001) ；Cibull TL等，“前列腺癌发展过程中Pim-I的过度表达”(“Overexpression of Pim-I during progression of prostatic adenocarcinoma，，)，J Clin Pathol 59(3) :285-8 (2006)), 而Pim3的过度表达常见于肝细胞癌中(Fujii C等，“肝细胞癌发展中丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-3的异常表达及其在人肝细胞瘤细胞系增殖中的作用”(“Aberrmt expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines"),Int J Cancer 114 209-218 Q005))，也常见于胰腺癌中(Li YY等，“Pim_3，一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因，在人胰腺癌中异常表达以及在人胰腺癌细胞系中磷酸化bad从而阻断kid-介导的细胞凋亡，，("Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines"), Cancer Res 66(13) :6741-7(2006))。 Piml、2和3为丝氨酸/苏氨酸激酶，它们在对生长因子和细胞因子有响应的造血细胞的生存和增殖中发挥正常作用。通过Jak/Mat通路的细胞因子信号导致Pim基因转录的激活和蛋白质的合成。对于激酶Pim活性而言，不需要其它翻译后的修饰。因此，下游信号主要在转录/翻译水平和蛋白周转水平(protein turnover level)上进行控制。 Pim激酶的底物包括细胞凋亡调节剂，例如Bcl-2家族成员BAD(Ah0 T等，"Pim-I激酶通过在krll2门控位点对其磷酸化而促进前细胞凋亡Bad蛋白的失活”(“Pim-Ikinase promotes inactiv本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ化合物，或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５和Ｘ６独立地选自ＣＲ２和Ｎ，前提是Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５和Ｘ６中至少一个但不超过三个是Ｎ；Ｙ选自由氨基、烷氧基、芳基、杂芳基、部分不饱和的环烷基、环烷基和杂环烷基组成的组，其中所述组的每个成员被至多４个取代基取代；Ｚ１、Ｚ２和Ｚ３独立地选自ＣＲ１２和Ｎ，前提是Ｚ１、Ｚ２和Ｚ３中不超过两个可以是Ｎ；Ｒ１选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、ＳＯ３Ｈ和取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、（羧基酯）氨基、（羧基酯）氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰基氧基、和部分饱和的环烷基；且Ｒ２和Ｒ１２每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、ＳＯ３Ｈ和取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、（羧基酯）氨基、（羧基酯）氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰基氧基、和部分饱和的环烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·比尔热，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH
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