本发明专利技术公开了一类通过点击反应制备三唑基键合环糊精-硅胶手性固定相的方法及其应用。本发明专利技术在通过对环糊精6位的选择性叠氮化和硅胶的炔基化，利用新开发的催化剂通过点击反应，进而制备了化学稳定性优异的三唑基键合的环糊精-硅胶手性固定相，丰富了环糊精的结构设计。该类三唑基键合的环糊精手性固定相在液相色谱中展现了对氨基酸、酸性和中性消旋体药物的优异手性拆分能力，可望作为手性固定相应用于各种色谱技术的药物手性拆分领域。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物外消旋体的手性拆分领域，成功制备了一类三唑基键合的环糊精-硅胶手性固定相，可应用于各种色谱技术的药物手性拆分和制备中。
技术介绍
环糊精(Cyclodextrin，CD)是由7个D-葡萄糖分子利用α -(1，4)糖苷键连接的，形状呈圆台形的环状寡聚糖分子。其空腔内侧由两圈氢原子(Η-3和Η-5)及一圈糖苷键的氧原子处于C-H键的屏蔽之下，所以环糊精内腔是疏水的，而环糊精分子的外侧边框则由于羟基的聚集而呈亲水性。基于环糊精的穴状疏水腔，在空间效应影响下由范德华力、 静电引力、氢键力、η-η相互作用及疏水相互作用使其成为具有分子识别能力的超分子体系。分子识别是类似“锁和钥匙”的分子间专一性结合，可以理解为底物与给定受体间选择性键合。最近二十多年来，大量的化学修饰环糊精被合成出来，从而扩展了对客体分子的识别能力和选择性。双取代双正电中心β-环糊精正是在此基础上对环糊精进行进一步的化学修饰和结构优化，使其具有更好的手性拆分性能。具有手性的药物往往以外消旋体的形式出现，即含有等量的左旋体和右旋体。对映体往往具有不同的药理作用1、药物的作用完全或者主要取决于其中一种对映体；2、两种对映体的药理作用完全相反；3、一种对映体具有强烈的毒副作用。由于这些不同，单一异构体药物的开发迅速发展，目前世界正在开发和已经批准生产的新药中有一半以上是单一异构体。目前理想的合成单一异构体药物的方法尚未形成，常用方法为不对称合成和生物酶法，这两种方法普遍存在成本高、收率低等问题。因此，手性拆分成为人们用来解决单一异构体制备问题的最主要途径。高效液相色谱法(HPLC)、超临界流体色谱法(SFC)、毛细管电泳(CE)等分析仪器被大量应用于手性分离。在色谱分离技术中，HPLC技术是目前发展最快、应用最为广泛的一种分析分离技术，正越来越多地应用于手性样品的纯度测定和手性样品的制备分离，已成为生物和化学实验室不可缺少的高效、快速、灵敏的分析分离手段。利用HPLC进行药物手性拆分，手性色谱柱的开发至关重要，其核心在于手性固定相，即填料基质化学键合手性选择剂的开发。环糊精(CD)及其衍生物在手性固定相(Chiral stationary phase, CSP)中占有重要的地位。环糊精手性固定相主要通过化学方法将手性选择剂如CD及其衍生物通过化学键键连于适当的填料上。⑶及其衍生物对药物的拆分机理是基于⑶疏水空腔与对映体间形成主-客体络合物，其包合作用的差异提供了手性拆分的基础。通过取代CD上单个或多个羟基，大量的⑶手性拆分剂被开发出来，这些衍生物有效改变了⑶的空腔尺寸， 增加了 CD与药物对映体间的包结络合作用，同时还可通过引入带电型基团带来了额外的静电作用，更增加CD与手性分子的相互作用，从而提高了对手性分子的手性识别和拆分能力。环糊精CSI^s的发展可追溯到1983年开发的酰胺基和尿烷基键合硅胶环糊精手性固定相；这些CSI^s可实现对芳香化合物的有效选择性分离，但胺基和尿烷基的水解性使其无法用于水性流动相。为此，Armstrong开发醚基键连的羟丙基-β -环糊精手性固定相 (USP 4539399)，并提出了⑶CSI3s手性拆分的包合作用机理。这些早期开发的⑶衍生物大多由取代基随机取代CD环上羟基而获得，取代基位置及数量很难控制，因此获得的CSI^s 在手性分离中重复性和稳定性难于保证，而且不同批次的CD衍生物在结构上存在差异，给实际应用带来了诸多不便。此外，CD结构的不确定性限制了对拆分过程及拆分机理的深入研究。因此结构确定、单一异构体CD手性拆分剂就显得尤为重要。近年来色谱工作者开发了多种结构确定的CD CSPs。其中吴小聪(Ng Siu-Choon) 课题组长期致力于结构确定⑶CSI^s开发，通过改变⑶衍生物与不同粒径硅胶间的化学键和方式，获得了胺基和脲基键连的多个系列CD CSPs (USP 6017458，USP 6720285, USP 6296768)成功实现了对多种芳香醇、β -阻断剂、碱性、中性和弱酸性药物的手性拆分。我国中科院大连化物所、中科院兰州化物所、武汉大学、北京理工大学、南开大学等科研院所陆续开发了酰胺基、亚胺基等键连的CSI^s，对一些手性化合物取得了较好的拆分效果。针对目前开发的环糊精手性固定相键合的不稳定性、手性拆分药物种类有限、手性拆分能力有待提高。我们开发了化学稳定性优异的三唑基键合的环糊精-硅胶手性固定相的点击反应合成方法，并利用HPLC为手段探索了其对氨基酸类化合物、酸性和中性消旋体药物手性拆分性能，验证了其广谱的手性拆分能力。本专利技术通过对环糊精6位的选择性叠氮化和硅胶的炔基化，利用新开发的催化剂通过点击反应，进而制备了化学稳定性优异的三唑基键合的环糊精-硅胶手性固定相，验证了其在宽广的PH范围内对氨基酸类化合物、酸性和中性消旋体药物的高效手性拆分能力。
技术实现思路
专利技术目的本专利技术的目的在于提供一种对通过叠氮化环糊精与炔基官能化硅胶在三苯基膦-碘化铜配位化合物的催化下，通过点击反应制备三唑基键合环糊精-硅胶手性固定相的方法。本专利技术所要解决的问题是通过以下的技术解决方案来实现的。技术方案1、三唑基键合环糊精-硅胶手性固定相，其特征在于按以下步骤获得 第一步，将对甲基苯磺酰氯和咪唑反应得到产物对甲基苯磺酰基咪唑，其中甲基苯磺酰氯与咪唑反应当量比1:2 1:3;第二步，将第一步所得产物对甲基苯磺酰基咪唑置于溶解环糊精的水溶液中，搅拌后加入氢氧化钠溶液，过滤取滤液加入氯化铵调节PH 6^9,得到产物6-对甲基苯磺酰基-环糊精(Ts-CD)，真空干燥产物；其中β-环糊精与对甲基苯磺酰基咪唑反应当量比 1:1 1:2 ；第三步，将第二步的产物6-对甲基苯磺酰基-环糊精(Ts-CD)溶于去离子水，接着向溶液中加入叠氮化钠，搅拌回流，浓缩，浓缩液加入1，1，2，2-四氯乙烷中，析出固体，真空干燥得6-叠氮基-环糊精；其中6-对甲基苯磺酰基-β -环糊精与叠氮化钠反应当量比 1:15 1:25 ；第四步，将3-氨基丙基三乙氧基硅烷溶于无水二氯乙烷中，加入丙炔酸，搅拌，将反5应混合物冷却后，缓慢加入二环己基碳二亚胺，在相同温度下反应，过滤，取滤液用旋蒸仪去除二氯乙烷，再用甲苯稀释，旋蒸去除甲苯，重复两次后，真空干燥，得到黄色油状产物 N-[3_(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺；其中3-氨基丙基三乙氧基硅烷与丙炔酸反应当量比1:广1:3;第五步，将圆底烧瓶中加入真空干燥过的硅胶，先抽真空然后通氮气两次，在氮气保护下依次将第四步产物N-[3-(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺与无水甲苯加入烧瓶，搅拌回流，过滤，用甲苯洗涤，采用丙酮进行索氏提取纯化，经真空干燥得产物炔基官能化硅胶；其中N-[3-(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺与硅胶重量比为1:3 1:8，第六步，将碘化铜和乙腈依次加入反应烧瓶中，再向溶液中加入三苯基膦的乙腈溶液， 搅拌反应，过滤，用乙腈洗涤，真空干燥得产物三苯基膦-碘化铜配合物；其中三苯基膦与碘化铜反应当量比为1:广1:1. 5;第七步，将第五步产物炔基官能化硅胶加入反应烧瓶中，先抽真空然后通氮气两次，在氮气保护下在依次向其中加入第二步产物6-叠氮基-环糊精、N, N- 二甲基甲酰胺和本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．三唑基键合环糊精－硅胶手性固定相，其特征在于按以下步骤获得：第一步，将对甲基苯磺酰氯和咪唑反应得到产物对甲基苯磺酰基咪唑，其中甲基苯磺酰氯与咪唑反应当量比１：２～１：３；第二步，将第一步所得产物对甲基苯磺酰基咪唑置于溶解环糊精的水溶液中，搅拌后加入氢氧化钠溶液，过滤取滤液加入氯化铵调节ｐＨ ６～９，得到产物６－对甲基苯磺酰基－环糊精；其中环糊精与对甲基苯磺酰基咪唑反应当量比１：１～１：２；第三步，将第二步的产物６－对甲基苯磺酰基－环糊精溶于水，接着向溶液中加入叠氮化钠，搅拌回流，浓缩，浓缩液加入１，１，２，２－四氯乙烷中，析出固体，得６－叠氮基－环糊精；其中６－对甲基苯磺酰基－环糊精与叠氮化钠反应当量比１：１５～１：２５；第四步，将３－氨基丙基三乙氧基硅烷溶于无水二氯乙烷中，加入丙炔酸，搅拌，将反应混合物冷却后，加入二环己基碳二亚胺，在相同温度下反应，过滤，取滤液去除二氯乙烷，再用甲苯稀释，去除甲苯，得到黄色油状产物Ｎ－［３－（三乙氧硅基）丙基－２－丙炔酰胺；其中３－氨基丙基三乙氧基硅烷与丙炔酸反应当量比１：１～１：３；第五步，将圆底烧瓶中加入真空干燥过的硅胶，在氮气保护下依次加入第四步产物Ｎ－［３－（三乙氧硅基）丙基－２－丙炔酰胺与无水甲苯，搅拌回流，过滤，用甲苯洗涤，得产物炔基官能化硅胶；其中Ｎ－［３－（三乙氧硅基）丙基－２－丙炔酰胺与硅胶重量比为１：３～１：８，第六步，将碘化铜和乙腈依次加入，再向溶液中加入三苯基膦的乙腈溶液，搅拌反应，过滤，用乙腈洗涤，真空干燥得产物三苯基膦－碘化铜配合物；其中三苯基膦与碘化铜反应当量比为１：１～１：１．５；第七步，将第五步产物炔基官能化硅胶加入，在氮气保护下在依次向其中加入第二步产物６－叠氮基－环糊精、Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺和第六步产物三苯基膦－碘化铜配合物，搅拌回流，冷却过滤，用ＤＭＦ洗涤，采用甲醇纯化，得到产物三唑基键合环糊精－硅胶手性固定相；其中６－叠氮基－β－环糊精与炔基官能化硅胶当量比为１：１．２～１：２；６－叠氮基－环糊精与三苯基膦－碘化铜配合物的当量比为１：０．０５～１：０．１５。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴小聪，唐键，唐卫华，王勇，
申请(专利权)人：南京新珞美新型材料有限公司，
类型：发明
国别省市：84
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