本发明专利技术涉及一种季铵碱参与合成的高交联度透明质酸及其工艺方法，透明质酸(HA)的交联反应采用的交联剂为1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)，以季铵碱作为碱催化剂与相转移催化剂的结合体，采用氧化法或者乙醇法合成季铵碱；用盐酸调节至微酸性。此先碱后酸的交联过程确保了透明质酸的羟基与羧基均能参与交联。本发明专利技术具有反应条件简单，交联剂利用率高，凝胶的热稳定性较好，无菌无毒无热原，生物相容性等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种，透明质酸 (HA)的交联反应采用的交联剂为1，2，7，8_二环氧辛烷(DEO)，以季铵碱作为碱催化剂与相转移催化剂的结合体，采用先碱后酸再减压浓缩的方法，合成羟基与羧基双交联且交联度高，稳定性强，并且高生物相容性的透明质酸凝胶或者透明质酸膜。本专利技术具有反应条件简单，交联剂利用率高，凝胶的热稳定性较好，无菌无毒无热原，生物相容性等优点。
技术介绍
透明质酸(Hyaluronic acid、HA)又名玻尿酸，透明质酸是一种酸性粘多糖，1934 年美国哥伦比亚大学眼科教授Meyer等首先从牛眼玻璃体中分离出该物质。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。尤为重要的是，透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子(Natural moisturizing factor, NMF)，例如2%的纯透明质酸水溶液能牢固地保持 98%水分。透明质酸是一种多功能基质，透明质酸(HA)广泛分布于人体各部位。其中皮肤也含有大量的透明质酸。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养吸收的更理想效果。而透明质酸凝胶用于皮下注射，可瞬间深层保湿、增加皮肤弹性与张力，有助恢复肌肤正常油水平衡，改善干燥及松弛皮肤。开发能应用与临床的皮肤填充剂，就必须对透明质酸进行一系列的化学修饰和处理过程。如果采用非交联的透明质酸作为皮肤填充剂，那么，在皮肤中天然存在的透明质酸酶与自由基就会一个一个的切断聚合起来的透明质酸分子，快速降解非交联的透明质酸。 结果使得透明质酸在组织内的半衰期只有一天到两天，然后经过水的稀释，在肝脏内逐步降解为水和二氧化碳。这样，产品在注射的部位就会很快的失去效用(在一周内)，结果使得非交联的透明质酸在皮肤中的滞留时间受到了很大的限制。因此，非交联的透明质酸起不到一个作为皮肤填充剂应该起到的疗效。中国专利 CN200710171444. 1，CN00804641. 7, CN00804642. 5 中公开了用 1，2，7， 8-二环氧辛烷(DEO)来作为交联剂将透明质酸交联，但是由于1，2，7，8_ 二环氧辛烷(DEO) 的碳链较长，分子极性较小，使得1，2，7，8_ 二环氧辛烷(DEO)在水中的溶解度非常小，一般不超过(质量分数)，这也导致了其在水相中与透明质酸的交联活性比能与水混溶的1， 4-丁二醇双缩水甘油醚(BDDE)要差。所以这三个专利都是利用了其在水中微弱的溶解度来制备的较低交联度(< 10% )的交联透明质酸凝胶；若将交联剂的用量增加两倍以上， 由于存在大量未能溶解进入水相的交联剂，存在于油相中的交联剂就不能与水相中的透明质酸充分反应而造成交联剂的利用率很低(< 20% )，无法得到预期高交联度的透明质酸。采用1，2，7，8_二环氧辛烷(DEO)作为透明质酸的交联剂，将透明质酸的羟基和羧基都交联起来，提高了透明质酸分子的稳定性，有效地防止了透明质酸酶和自由基对透明质酸的降解作用，明显地提高了透明质酸在皮肤内的停留时间，具有良好的作为皮肤填充剂应有的疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种。 采用的交联剂为1，2，7，8_ 二环氧辛烷(DEO)，以季铵碱作为碱催化剂与相转移催化剂的结合体，增加了 1，2，7，8_ 二环氧辛烷(DEO)在水中的溶解度(>20%，质量分数)，同时让其能够均勻地溶解在透明质酸的溶液中，进一步增大1，2，7，8_ 二环氧辛烷(DEO)的利用率 (> 90% )，使高交联度(> 20% )的交联透明质酸得以合成。先碱后酸再减压浓缩的方法，合成羟基与羧基双交联且交联度高，稳定性强，并且高生物相容性的透明质酸凝胶或者透明质酸膜。本专利技术具有反应条件简单，交联剂利用率高，凝胶的热稳定性较好，无菌无毒无热原，生物相容性等优点。本专利技术提供一种季铵碱参与合成的高交联度透明质酸是以透明质酸、交联剂1，2， 7，8_ 二环氧辛烷(DEO)和季铵碱为原料合成，具体工艺方法包括如下步骤在透明质酸(HA)的季铵碱溶液中，加入交联剂1，2，7，8_ 二环氧辛烷(DEO)进行交联反应，用酸调节反应溶液至微酸性，真空浓缩至反应溶液为原体积的一半成凝胶，用碱性乙醇水溶液浸泡，过滤，真空干燥得透明质酸凝胶。HA与DEO质量比为1 0.2 1 3， 季铵碱的用量占反应体系总质量的0.5% 30% (质量百分数)；采用氧化法或者乙醇法合成季铵碱；用盐酸调节至微酸性。此先碱后酸的交联过程确保了透明质酸的羟基与羧基均能参与交联。季铵碱参与透明质酸的交联反应表示如下1)将透明质酸溶解用氧化法或者乙醇法新合成的季铵碱溶液中，然后室温下加入交联剂1，2，7，8_ 二环氧辛烷进行交联反应M_30h，使透明质酸的羟基先与交联剂反应；2)用盐酸调节反应溶液至微酸性(PH= 5-6)，真空浓缩除去除体系中的水，至原体积的一半成凝胶状，使剩余的少量交联剂与透明质酸反应完全；此先碱后酸的交联过程确保了透明质酸的羟基与羧基均能参与交联。3)用pH = 8-9的20-40%的乙醇水溶液浸泡浓缩后形成的凝胶1_3次，使凝胶中残留的酸被完全中和，过滤使凝胶与乙醇溶液分离，凝胶真空干燥，固化定型，得到交联度在20% -300%的透明质酸凝胶。透明质酸(HA)与1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)质量比为1 0.2-3。真空浓缩条件为30-；35 °C，0. IMPa ；真空干燥条件为50-60°C，0. 08-0. 09MPa的条件下干燥10_12h。所述的季铵碱可用两种方法来合成1)氧化法，该方法是将单质银与卤化季胺盐水溶液充分混合，再加入双氧水作为氧化剂，在室温下就可以快速的合成季铵碱水溶液，过滤除去卤化银沉淀后即可用来溶解透明质酸，该方法用料少，不引入杂质离子与有机溶剂，沉淀卤化银可以回收再利用，操作简单方便环保；所述的季胺盐优选为四丁基溴化铵。权利要求1.一种季铵碱参与合成的高交联度透明质酸，其特征在于它是以透明质酸、交联剂1， 2，7，8-二环氧辛烷(DEO)和季铵碱为原料合成，具体工艺方法包括如下步骤在透明质酸(HA)的季铵碱溶液中，加入交联剂1，2，7，8_ 二环氧辛烷(DEO)进行交联反应，用酸调节反应溶液至微酸性，真空浓缩至反应溶液为原体积的一半成凝胶， 用碱性乙醇水溶液浸泡，过滤，真空干燥得高交联度透明质酸凝胶；HA与DEO质量比为 1 0.2-1 3，季铵碱的用量占反应体系总质量的0.5-30%。2.根据权利要求1所述的高交联度透明质酸，其特征在于所述的季铵碱是采用氧化法或者乙醇法合成。3.—种权利要求1所述的季铵碱参与合成高交联度透明质酸的工艺方法，其特征在于它包括如下步骤1)将透明质酸溶解在新合成季铵碱溶液中，然后室温下加入交联剂1，2，7，8_二环氧辛烷进行交联反应M_30h，使透明质酸的羟基先与交联剂反应；2)用盐酸调节反应溶液至微酸性，本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种季铵碱参与合成的高交联度透明质酸，其特征在于它是以透明质酸、交联剂１，２，７，８－二环氧辛烷（ＤＥＯ）和季铵碱为原料合成，具体工艺方法包括如下步骤：在透明质酸（ＨＡ）的季铵碱溶液中，加入交联剂１，２，７，８－二环氧辛烷（ＤＥＯ）进行交联反应，用酸调节反应溶液至微酸性，真空浓缩至反应溶液为原体积的一半成凝胶，用碱性乙醇水溶液浸泡，过滤，真空干燥得高交联度透明质酸凝胶；ＨＡ与ＤＥＯ质量比为１∶０．２－１∶３，季铵碱的用量占反应体系总质量的０．５－３０％。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：简军，李睿智，
申请(专利权)人：北京爱美客生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11
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