本发明专利技术涉及pH敏感的还原响应性纳米凝胶，其有效组成为二硫键交联的海藻酸钠衍生物，其制备方法为：取海藻酸钠的水溶液，按照其糖单元与高碘酸盐的摩尔比为1：（0.01～10）向其中加入高碘酸盐，避光反应得到双醛海藻酸钠；取双醛海藻酸钠的水溶液与4-巯基苯胺的乙醇溶液，按照双醛海藻酸钠的醛基与4-巯基苯胺的胺基的摩尔比为1：（0.01~10），于0~25℃避光搅拌混匀后加入硼氢化钠，获得巯基化海藻酸钠；巯基化海藻酸钠在水溶液中自组装并经溶液中的氧气氧化，得到所述纳米凝胶。本发明专利技术制得的纳米凝胶具有稳定性、pH敏感性和还原响应性，在生物医学置入物、生物纳米技术和药物传递系统等领域有潜在的应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及凝胶材料领域，特别是一种PH敏感的还原响应性纳米水凝胶的制备方法。
技术介绍
纳米凝胶是一种尺寸介于1(Γ1000纳米且能够在水溶液中分散的水凝胶颗粒，通常由物理或化学交联的聚合物网络结构所组成。它不仅具有水含量高，生物相容性好和可调节的化学和机械性能，而且高的比表面积可耦合生物大分子，交联网络可包覆治疗分子， 可调节的粒径尺寸利于调节其体内分布。这些特性使纳米凝胶在组织工程、生物医学置入物、生物纳米技术和药物传递系统方面有着广泛的应用潜力。目前，纳米凝胶的制备方法归纳起来可分为物理方法和化学方法。物理方法是利用亲水性天然高分子或合成高分子在交联剂的存在下通过物理方式(如搅拌、超声等方式) 作用使分子自聚集或粒子分散获得纳米凝胶。化学方法一般是在功能交联剂的存在下采用亲水性或水溶性单体进行非均相聚合制备。海藻酸钠是一种无毒、具有良好生物相容性、生物可降解的天然多糖，已被广泛应用于医药、化妆品、食品等领域。在药物制剂中，以海藻酸钠为基质材料制备纳米粒子载体的研究已有报道，其制备方法可概括为离子交联法、复凝聚法和自组装法三种。离子交联法是利用海藻酸钠易与多价阳离子结合的性质制备纳米粒子，如文献 (European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceuticsj 2009 ；73(1) :25-33)才艮道了用钙离子交联海藻酸钠制备出一系列平均粒径为39Γ558ηπι的纳米粒子。美国专利US2007/0202183A1公开了一种海藻酸钠纳米胶囊的制备方法，该方法是将海藻酸钠的水溶液加入到含表面活性剂的油相中，获得半固化的胶囊，再经钙离子交联得到粒径为 IOO^lOOOnm的纳米胶囊。中国专利CN101549158公开了一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统及其制备方法，以甘草次酸为肝靶向化合物，通过海藻酸钠的羧基与甘草次酸-乙二胺的胺基反应制得甘草次酸-海藻酸钠，再通过钙离子交联获得海藻酸钠肝靶向载药纳米粒。复凝聚法是利用海藻酸钠聚阴离子的性质与聚阳离子聚合物复合制备纳米粒子， 如文献(Nanomedicine Nanotechnology, Biology and Medicine，2007 ;3 :239-243)报道了海藻酸钠与壳聚糖复合制得了平均粒径为2 !!的纳米粒子。自组装法则是对海藻酸钠进行疏水改性，使其成为两亲性高分子然后在溶液中自组装形成纳米粒子，如中国专利CN101565469公开了一种酰胺接枝的海藻酸钠纳米材料的制备方法与应用，在海藻酸钠羧基基团上用化学合成的方法接枝疏水性酰胺进行疏水修饰形成两亲性材料，然后在去离子水中自组装形成粒径在4(Tl000nm之间的纳米粒子，该纳米粒子可作为多种疏水性药物的缓释载体。文献(Journal of Agricultural and Food, 2011 ；59:1962-1967)报道了用油酸酰氯对海藻酸钠进行疏水改性，然后产物在水溶液中自组装形成平均粒径为20(T400nm的纳米粒子，用作维生素D3的缓释载体。海藻酸钠纳米粒子作为药物载体具有诸多优点(1)可使大分子药物顺利通过上皮组织，促进药物的渗透吸收；(2)可延长药物在体内的循环时间，有效地提高药物的利用度，增加药物的吸收；(3)可降低药物的不良反应，减少副作用；(4)通过对海藻酸钠纳米粒子进行适当的修饰，能赋予它对特定器官或病灶组织的靶向作用。然而，目前文献报道的海藻酸钠纳米粒子及其制备方法尚存在以下不足 粒子的稳定性不高，体内易导致纳米粒子过早崩解，药物或活性剂提前释放。粒子用作靶细胞的药物载体，不能响应细胞内环境释放药物。纳米粒子粒径分布较宽，且容易聚集。离子交联法和复凝聚法制备的海藻酸钠纳米粒子不能负载疏水性的药物。个别制备方法如美国专利US2007/0202183A1还使用了表面活性剂及油相有机溶剂。人体细胞内外的氧化还原电位有很大差别，使得药物的运输有潜在的响应性信号。氧化还原电势作为刺激响应性信号在药物的传递方面受到越来越多的重视，其中研究最广的就是利用二硫键的可逆断裂性能制备还原响应性纳米载体。这类还原响应性纳米载体主要利用二硫键在还原性物质如谷胱甘肽和二硫苏糖醇的作用下断裂，从而引起载体结构的变化从而诱发其性能的变化，实现在特定环境下的功能作用。研究表明，谷胱甘肽是细胞中含量比较丰富的一种三肽，它在细胞内的浓度要远高于在细胞外的浓度，这种浓度上的差异为设计还原响应性的纳米凝胶提供了可能。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了解决现有技术中存在的问题，提供一种新型的PH敏感的还原响应性纳米水凝胶的制备方法，该方法制备的纳米水凝胶结构均勻，稳定性高，可以实现原位载药，在生物医学置入物、生物纳米技术和药物传递系统等领域有着广泛的应用潜力。本专利技术解决其技术问题采用以下的技术方案本专利技术提供的PH敏感的还原响应性纳米凝胶，其有效组成为二硫键交联的海藻酸钠衍生物，该纳米凝胶由以下方法制成取海藻酸钠的水溶液，按照海藻酸钠的糖单元与高碘酸盐的摩尔比为1 :(0.01 10)向其中加入高碘酸盐，避光反应得到双醛海藻酸钠；然后取双醛海藻酸钠的水溶液与4-巯基苯胺的乙醇溶液，按照双醛海藻酸钠的醛基与4-巯基苯胺的胺基的摩尔比为1 :(0.0广10)，于(T25°C避光搅拌混合均勻后加入硼氢化物反应， 获得巯基化海藻酸钠；巯基化海藻酸钠在水溶液中自组装并经溶液中的氧气氧化形成二硫键交联的纳米粒，即得所述PH敏感的还原响应性纳米凝胶。所述的海藻酸钠水溶液，按W/V计，其浓度为0. 59Γ5%。所述的双醛海藻酸钠水溶液重量浓度为彡5%，优选重量浓度为0. 019Tl%。所述的4-巯基苯胺的乙醇溶液的重量浓度为< 50%，优选重量浓度为 0. 019Tl0%。本专利技术提供的ρΗ敏感的还原响应性纳米水凝胶的制备方法，其步骤包括 (1)双醛海藻酸钠的制备取海藻酸钠的水溶液，按照海藻酸钠的糖单元与高碘酸盐的摩尔比为1 :(0.01 10) 向其中加入高碘酸盐，控制温度2(T40°C，避光搅拌反应后加入乙二醇终止反应；然后加入乙醇使其析出沉淀，并减压抽滤获得白色产物，该产物经去离子水重新溶解，并用乙醇重新析出后，干燥即得不同氧化程度的双醛海藻酸钠；(2)巯基化海藻酸钠的制备取双醛海藻酸钠的水溶液，按双醛海藻酸钠的醛基与4-巯基苯胺的胺基的摩尔比为 1 :(0. 0广10)，加入4-巯基苯胺的乙醇溶液，搅拌反应Mi后加入NaBH4,用0. IMHCl调节pH 值为7. 0，控温在4°C以下继续搅拌反应lh，在氮气保护下透析后，冷冻干燥即得；(3)还原响应性纳米凝胶的制备取0. 5^5mg/mL巯基化海藻酸钠的去离子水溶液，静置24h后超声3min，即得所述还原响应性纳米水凝胶。上述方法制备的还原响应性纳米水凝胶，其用于生物医学置入物、生物纳米技术或药物传递系统领域。上述方法制备的还原响应性纳米水凝胶，其用于制备还原响应性的靶向纳米凝胶。或者，通过上述方法步骤(1)、(2)和(3)制备的还原响应性纳米凝胶表面羧基耦合靶分子或靶分子衍生物，获得还原响应性的主动靶向纳米凝胶。所述还原响应性纳米凝胶表面羧基耦合靶分子或靶分子衍生物为特异性的配体， 本文档来自技高网...
【技术保护点】
１． 一种ｐＨ敏感的还原响应性纳米凝胶，其特征是该纳米凝胶的有效组成为二硫键交联的海藻酸钠衍生物，该纳米凝胶由以下方法制成：取海藻酸钠的水溶液，按照海藻酸钠的糖单元与高碘酸盐的摩尔比为１：（０．０１～１０）向其中加入高碘酸盐，避光反应得到双醛海藻酸钠；然后取双醛海藻酸钠的水溶液与４－巯基苯胺的乙醇溶液，按照双醛海藻酸钠的醛基与４－巯基苯胺的胺基的摩尔比为１：（０．０１～１０），于０～２５℃避光搅拌混合均匀后加入硼氢化物反应，获得巯基化海藻酸钠；巯基化海藻酸钠在水溶液中自组装并经溶液中的氧气氧化形成二硫键交联的纳米粒，即得所述ｐＨ敏感的还原响应性纳米凝胶。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：殷以华，常丹，雷静，郑化，孙艳娟，张晓花，
申请(专利权)人：武汉理工大学，
类型：发明
国别省市：83
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