一种交联透明质酸凝胶微粒及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种交联透明质酸凝胶微粒，本发明专利技术制备的交联透明质酸凝胶微粒，是由天然透明质酸通过交联剂交联反应，形成大分子互穿网络结构，再经挤压成膜、膜材干燥透析，单面二次交联，再干燥成膜，复水溶胀，机械剪切造粒，制成的微粒呈卷曲筒状，长轴尺寸在0.2mm～1.0mm，卷曲直径在0.1mm～0.8mm,依靠其结构特性，可以更长效安全的实现软组织填充作用。

【技术实现步骤摘要】
一种交联透明质酸凝胶微粒及其制备方法
本专利技术属于医学整形美容技术，涉及一种凝胶微粒及其制备方法。
技术介绍
天然透明质酸属于一种生理性物质，多用于填充支撑于细胞与胶原纤维空间，具有优异的锁水保水功能。随着年龄的增长、外力挤压牵引以及光照辐射等因素的影响，人体皮肤内透明质酸逐渐流失，进而引起真皮细胞、胶原蛋白和弹性纤维减少及其所在部位三维空间坍塌，导致皮肤松弛，出现面部皱纹。通过注射透明质酸可有效解决这一问题，但由于透明质酸酶、自由基降解等原因，外源天然透明质酸在体内维持存在时间短，限制了透明质酸在软组织填充除皱方面的应用。而经过交联处理后的透明质酸,可以在保留软组织填充除皱功效的同时，延长透明质酸在体内的保留时间，使其降解周期延长至6个月甚至更久。专利WO199704012公开了一种缩水甘油醚类交联剂制备交联透明质酸凝胶微粒的工艺过程。该工艺过程所得凝胶产品临床应用多年，具有较好的软组织填充效果，但该产品尚有不令人满意的地方：第一、凝胶产品微粒尺寸大的弹性模量大，因而体内降解时间长，但注射时术者舒适度低，而微粒尺寸小的弹性模量小，相对而言体内降解时间短，但注射时术者舒适度高；第二、该凝胶产品具有致密的凝胶微粒立方结构，不利于残留交联剂的去除。针对交联透明质酸凝胶微粒成型技术，国内相关工作者大多采用的是以不同的剪切造粒设备实现对交联透明质酸凝胶的微粒成型工艺。如中国专利200810009194.6、201010117490.5、201110004283.3等。其凝胶微粒从本身结构上并无太大差别，基本都是大的凝胶块经过筛网挤压切割成具有一定三维尺寸的块状微粒结构。这样结构的凝胶微粒,其弹性模量主要依靠凝胶本身内部交联结构以及微粒大小决定，并没有结构性弹性支撑效果。综上所述，现有技术工艺所得凝胶微粒产品，微粒大小决定了弹性模量大小，影响了体内降解时间，同时影响了术者使用舒适度，而且致密的结构不利于残留交联剂的去除。
技术实现思路
针对现有技术存在的缺陷，为了解决目前交联透明质酸凝胶微粒大小限定凝胶微粒弹性模量，进而影响体内降解效果的问题,本专利技术的目的是：提供一种交联透明质酸凝胶微粒及其制备方法，在不改变微粒大小的情况下提升微粒弹性模量，延长体内降解时间，提高患者使用舒适度，并最大限度地减少交联剂的残留，降低术者使用风险。为此,本专利技术拟实现以下两个目的：第一、制备出尺寸小，弹性模量大，体内降解时间长的凝胶微粒；第二、提升残留交联剂的清洗去除效果，减低交联剂残留量。本专利技术是这样实现的：本专利技术所述的交联透明质酸凝胶微粒，其主要成分是透明质酸。其特征在于，微粒呈卷曲筒状，长轴尺寸在0.2mm～1.0mm，卷曲直径在0.1mm～0.8mm,依靠其结构特性，可以更长效安全的实现软组织填充作用。本专利技术制备的交联透明质酸凝胶微粒，是由天然透明质酸通过交联剂交联反应，形成大分子互穿网络结构，再经挤压成膜、膜材干燥透析，单面二次交联，再干燥成膜，复水溶胀，机械剪切造粒制成。包括如下步骤：步骤一、交联透明质酸凝胶的制备：1.称量一定质量透明质酸原料；2.将透明质酸原料质量0.5％～5％的交联剂,添加至pH值为9～13的碱性溶液中，混合均匀，得到交联剂碱性溶液A；3.再将透明质酸原料溶解于交联剂溶液A中，均质搅拌后得到浓度为67mg/ml～125mg/ml的透明质酸碱性凝胶；4.然后置于45℃～65℃水浴温度下,交联反应1.5小时-4.5小时，得到交联透明质酸凝胶。所述碱性溶液，是NaOH或KOH或氨水溶液；所述交联剂,为缩水甘油醚类交联剂，可选1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、甘油三环氧丙醚、烯丙基缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚或1,6-己二醇二缩水甘油醚之其中一种。本步骤将交联剂溶液添加至碱性溶液中分散均匀，使交联剂分子在交联反应开始前能充分均匀分散于反应体系中，保证了交联剂于透明质酸交联反应的均一性，交联点密度的一致性，使凝胶整体结构均衡，降解过程同步。步骤二、脱水透明质酸薄膜的制备：1.将步骤一得到的交联透明质酸凝胶,置于机械挤压成型设备中，挤压成厚度为0.1mm～0.3mm交联透明质酸凝胶薄膜；2.将交联透明质酸凝胶薄膜置于溶液B中透析至pH值为中性；3.取出平铺于30℃～60℃条件下脱水干燥，得到厚度为0.02mm～0.06mm的脱水交联透明质酸薄膜；所述溶液B,是pH值为中性的磷酸盐缓冲溶液。所述pH值为中性的磷酸盐缓冲溶液，是指0.1～0.3g/L磷酸氢二钠和0.01～0.1g/L磷酸二氢钠缓冲溶液或0.1～0.3g/L磷酸氢二钠和0.01～0.1g/L磷酸二氢钾缓冲溶液。本步骤通过机械挤压成型设备对交联透明质酸凝胶挤压成膜，使交联透明质酸大分子在空间排列上具有一定的趋向性，提高膜材表面强度；挤压成膜的方式增加了交联透明质酸凝胶的比表面积，一方面促进了透析平衡进程，加速残留交联剂挥发，降低交联剂残留，保证凝胶的安全性；另一方面快速调节产品pH值至中性，终止交联反应，避免碱性环境对透明质酸的降解影响。步骤三、单面二次交联：1.将透明质酸原料质量0.25％～2.5％的缩水甘油醚类交联剂,放入pH值为9～13的碱性溶液中，分散均匀，得到交联剂碱性溶液C；2.在步骤二获得的脱水交联透明质酸薄膜朝上的一面,均匀喷洒交联剂碱性溶液C，使该面浸润至薄膜中的透明质酸浓度为134mg/ml～250mg/ml；3.然后翻转，使交联透明质酸凝胶薄膜的湿润面朝下平铺,置于45℃-65℃条件下，交联反应1.5小时～4.5小时；4.再将交联透明质酸薄膜(说明：交联透明质酸凝胶薄膜与交联透明质酸薄膜，前者是含有水分的薄膜材料，后者是干燥脱水后的薄膜材料)置于溶液B中透析至pH值为中性，取出平铺于30℃-60℃条件下脱水干燥，得到厚度为0.02mm～0.06mm的单面二次交联后的交联透明质酸薄膜。本步骤中对交联透明质酸薄膜进行单面二次交联，通过单面浸润交联剂溶液后翻转交联透明质酸薄膜，避免交联剂因重力作用下向另一面扩散，从而保证了交联透明质酸薄膜两面交联剂的比例梯度，确保单面交联效果。步骤四、剪切造粒：1.将步骤三中得到的单面二次交联后的交联透明质酸薄膜,按照质量比为1:30～1:60加入到pH值为中性的磷酸盐生理缓冲液中，吸水溶胀0.5小时～2小时后，得到卷曲交联透明质酸凝胶；2.所得卷曲交联透明质酸凝胶,用机械剪切设备剪切造粒，剪切转速为10000rpm～20000rpm，制得长轴尺寸在0.2mm～1mm，卷曲直径在0.1mm～0.8mm的卷筒状交联透明质酸凝胶微粒。所述pH值为中性的磷酸盐生理缓冲液可选下述两种组合之一：组合之一：6～12g/L的氯化钠，0.1～0.3g/L磷酸氢二钠和0.01～0.1g/L磷酸二氢钠生理缓冲溶液；组合之二：6～12g/L的氯化钠，0.1～0.3g/L磷酸氢二钠和0.01～0.1g/L磷酸二氢钾生理缓冲溶液。本步骤利用交联透明质酸薄膜的两面交联度不同，因而吸水率不同的特点使其发生卷曲，并依靠机械剪切造粒得到具有卷曲筒状结构的凝胶微粒。卷曲筒状结构微粒在长轴方向具有凝胶微粒的刚性，同时卷曲结构面又赋予凝胶微粒一定的曲面张力，两种力学作用共同加强了交联透明质酸凝胶的弹性模量。卷曲筒状结构本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种交联透明质酸凝胶微粒，其特征在于：凝胶微粒呈卷曲筒状，长轴尺寸为0.2mm～1.0mm，卷曲直径为0.1mm～0.8mm。

【技术特征摘要】
1.一种交联透明质酸凝胶微粒的制备方法，其特征在于，由如下方法、步骤制备而成：步骤一、交联透明质酸凝胶的制备：称量一定质量透明质酸原料；将透明质酸原料质量0.5％～5％的交联剂，添加至pH值为9～13的碱性溶液中，混合均匀，得到交联剂碱性溶液A；再将透明质酸原料溶解于交联剂溶液A中，均质搅拌后得到浓度为67mg/ml～125mg/ml的透明质酸碱性凝胶；然后置于45℃～65℃水浴温度下,交联反应1.5小时-4.5小时，得到交联透明质酸凝胶；所述碱性溶液，是NaOH或KOH或氨水溶液；所述交联剂,为缩水甘油醚类交联剂，为：1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、甘油三环氧丙醚、烯丙基缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚或1,6-己二醇二缩水甘油醚之其中一种；步骤二、制备脱水透明质酸薄膜：将步骤一得到的交联透明质酸凝胶置于机械挤压成型设备中，挤压成厚度为0.1mm～0.3mm交联透明质酸凝胶薄膜；将凝胶薄膜置于溶液B中透析至pH值为中性后平衡；取出平铺于30℃～60℃条件下脱水干燥，得到厚度为0.02mm～0.06mm的脱水交联透明质酸薄膜；所述溶液B是pH值为中性的磷酸盐缓冲溶液,该磷酸盐缓冲溶液，是指0.1～0.3g/L磷酸氢二钠和0.01～0.1g/L磷酸二氢钠缓冲溶液或0.1～0.3g/L磷酸氢二钠和0.01～0.1g/L磷酸二氢钾缓冲溶液；步骤三、单面二次交联：将透明质...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋坤，刘博文，刘影，张海龙，卫方琦，
申请(专利权)人：陕西佰傲再生医学有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61