【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医用材料，更具体涉及一种植骨材料及其制备方法与应用。
技术介绍
1、植骨材料应用于骨缺损修复已经有多年历史，其中自体骨被认为是植骨材料的“金标准”，具备骨传导和骨诱导性，且不存在免疫风险，是最为理想的植骨材料，但是自体骨需要从患者身体其他部位获取后移植，又会造成新的损伤，难以满足大量的使用；与自体骨类似，异体骨同样难以实现量产，并且由于捐赠者信息有限或不充分，可能会造成感染，包括免疫原性、传播病毒等；人工合成的复合材料、高分子材料对复杂的骨组织而言，植入后会存在生物活性不足、降解与组织再生修复速度难以匹配等问题，与宿主组织之间始终难以达到真正的“生物性融合”。
2、目前的植骨材料普遍以动物源性材料(牛骨、猪骨等)为主，将动物源性材料经不同工艺去除有机物后，粉碎成一定粒径范围的颗粒，使用时复水或复血液后填充至缺损位置，形成稳定的三维支架结构，引导细胞长入和血管爬伸，最终实现骨重建。然而颗粒状的植骨材料在临床使用中易被生理盐水或血液冲散，缺乏内聚性，操作不便，通过添加塑形剂将植骨材料聚合成团，能够稳定植入，是临床上亟待解决的问题，也是口腔植骨材料未来必然的发展趋势。
3、cn101496914b公开了一种含有胶原蛋白骨支架材料的制备方法，将松质骨经氯仿和甲醇的混合溶液、tritonx-100和氨水的混合溶液处理，去除脂肪和蛋白，保留胶原结构以提高骨材料的力学强度，此方法工艺过程中引入多种有毒试剂，如氯仿、甲醇、tritonx-100、氨水等，处理过程中易对操作人员的呼吸道、中枢神经等造成严重
4、综上，还需开发更安全、力学强度更好且具有更好的骨修复效果的植骨材料。
技术实现思路
1、针对上述产品技术的不足，本专利技术提供了一种新型植骨材料。本专利技术的新型植骨材料采用胆固醇对透明质酸进行修饰，采用特定工艺交联并与骨颗粒混合后形成产品，显著地提高了植骨材料的力学强度，且具有更好的成骨效果。
2、本专利技术的一方面提供了一种植骨材料，其特征在于，所述植骨材料包含骨颗粒和胆固醇修饰的透明质酸钠；优选地，所述胆固醇修饰的透明质酸钠中透明质酸钠与胆固醇的质量比范围为100:1～20:1。专利技术人出乎意料地发现，采用胆固醇修饰的透明质酸钠作为交联的原料，可以显著改善交联透明质酸钠与骨颗粒复合之后产物的力学性质。采用胆固醇类似物替换胆固醇进行修饰则无法达到这种优异的技术效果。同时专利技术人也意外发现胆固醇修饰的透明质酸钠中透明质酸钠与胆固醇的质量比范围为100:1～20:1时产物的力学性能最佳，在该范围之外则产物力学强度会减弱。此外，胆固醇作为人体的细胞的重要组成成分，在人体内发挥重要的生物学功能，在血液中可通过一系列酶和代谢途径进行转化，参与机体内各种物质的代谢，安全性好，无免疫风险。
3、可选地，所述骨颗粒为动物骨颗粒；优选地，所述动物骨为牛松质骨；优选地，所述骨颗粒为经脱脂和脱细胞的动物骨颗粒。牛松质骨颗粒完整保留了天然的孔隙结构，植入后在缺损区域形成稳定的支架结构，引导宿主细胞的长入和血管爬伸，新骨的生成伴随着植骨材料的降解，在缺损区域实现动态平衡，最终实现骨重建。
4、可选地，所述胆固醇修饰的透明质酸钠通过使胆固醇和透明质酸钠的混合物与催化剂反应得到；优选地，所述催化剂选自碳二亚胺(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，简称edc)或对甲基苯磺酸；优选地，所述胆固醇和透明质酸钠的混合物与所述催化剂的质量比范围为100:1～50:1。
5、可选地，所述胆固醇修饰的透明质酸钠通过包括以下步骤的制备方法得到：(1)将透明质酸钠和胆固醇的混合物和催化剂溶于溶剂中进行活化；所述溶剂优选选自dmf(二甲基甲酰胺)或dmso(二甲基亚砜)；所述活化时间优选为20-30h；(2)将步骤(1)获得的溶液进行透析，透析时间优选为20-24h；(3)透析后的溶液干燥后获得所述胆固醇修饰的透明质酸钠。
6、另一方面，本专利技术提供了上述植骨材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括将所述胆固醇修饰的透明质酸钠与交联剂反应后与骨颗粒混合的步骤；优选地，所述交联剂选自碳二亚胺(例如edc)、1,4-丁二醇缩水甘油醚(bdde)或酰肼化合物(例如己二酸二酰肼，简称adh)中的一种或多种。更优选地，交联剂可以是己二酸二酰肼和edc、己二酸二酰肼和bdde或己二酸二酰肼与edc和bdde。进一步优选地，交联剂是己二酸二酰肼和bdde。专利技术人出乎预料地发现，采用己二酸二酰肼和bdde作为交联剂对修饰有胆固醇的透明质酸进行交联，相较于单独采用edc、bdde或己二酸二酰肼进行交联，可以更好地形成适合与骨颗粒混合的网状结构，能够更好地将骨颗粒包裹起来，使整个体系具有更好的力学强度，植入缺损区域后可有效提高植骨空间的稳定性，减少骨颗粒流失造成难以有效成骨的风险。己二酸二酰肼与edc或bdde可以混合添加或者先后添加。
7、可选地，所述制备方法包括以下步骤：(1)将所述胆固醇修饰的透明质酸钠配成凝胶，凝胶浓度为3％～8％，溶胀后加入交联剂，所述交联剂为碳二亚胺和/或bdde，所述凝胶与交联剂的质量比优选为100:1～50:1；优选还加入己二酸二酰肼，所述凝胶与己二酸二酰肼的质量比优选为100:1～50:1；(2)称取骨颗粒，和步骤(1)获得的交联产物混合，骨颗粒与交联产物的混合质量比范围优选为1:1～1:2，混合均匀后进行干燥；(3)将步骤(2)的产物浸泡于纯化水中进行交联剂置换，置换时间不低于10h；(4)将步骤(3)的产物经干燥和终端灭菌形成最终产品，干燥方式选自真空冷冻干燥或真空烘干方式，灭菌方式选自环氧乙烷灭菌或者辐照灭菌。
8、另一方面，本专利技术提供了上述植骨材料在制备治疗骨缺损的材料中的应用；优选地，所述骨缺损为颅骨缺损、口腔骨缺损或四肢非承重部位骨缺损。与之相对应地，本专利技术还提供了上述植骨材料用于治疗骨缺损的用途。
9、总而言之，本专利技术如上所述的可塑形的植骨材料，便于临床操作的同时，被生理盐水或血液浸润后能够稳定在植骨空间，不易发生流动，从而起到稳定血凝块，引导宿主细胞长入和血管爬伸的作用，实现骨重建，可适用于拔牙窝或缺乏骨壁的水平、垂直骨增量等各种适应症；使用经胆固醇改性修饰后的透明质酸钠作为原料，使本专利技术的产品拥有良好的生物相本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种植骨材料，其特征在于，所述植骨材料包含骨颗粒和胆固醇修饰的透明质酸钠；优选地，所述胆固醇修饰的透明质酸钠中透明质酸钠与胆固醇的质量比范围为100:1～20:1。
2.权利要求1所述的植骨材料，其特征在于，所述骨颗粒为动物骨颗粒；优选地，所述动物骨为牛松质骨；优选地，所述骨颗粒为经脱脂和脱细胞的动物骨颗粒。
3.权利要求1所述的植骨材料，其特征在于，所述胆固醇修饰的透明质酸钠通过使胆固醇和透明质酸钠的混合物与催化剂反应得到；优选地，所述催化剂选自碳二亚胺或对甲基苯磺酸；优选地，所述胆固醇和透明质酸钠的混合物与所述催化剂的质量比范围为100:1～50:1。
4.权利要求3所述的植骨材料，其特征在于，所述胆固醇修饰的透明质酸钠通过包括以下步骤的制备方法得到：(1)将透明质酸钠和胆固醇的混合物和催化剂溶于溶剂中进行活化；所述溶剂优选选自DMF或DMSO；所述活化时间优选为20-30h；(2)将步骤(1)获得的溶液进行透析，透析时间优选为20-24h；(3)透析后的溶液干燥后获得所述胆固醇修饰的透明质酸钠。
5.权利要求1-4任一项所
6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将所述胆固醇修饰的透明质酸钠配成凝胶，凝胶浓度为3％～8％，溶胀后加入交联剂，所述交联剂为碳二亚胺和/或BDDE，所述凝胶与交联剂的质量比优选为100:1～50:1；优选还加入己二酸二酰肼，所述凝胶与己二酸二酰肼的质量比优选为100:1～50:1；(2)称取骨颗粒，和步骤(1)获得的交联产物混合，骨颗粒与交联产物的混合质量比范围优选为1:1～1:2，混合均匀后进行干燥；(3)将步骤(2)的产物浸泡于纯化水中进行交联剂置换，置换时间不低于10h；(4)将步骤(3)的产物经干燥和终端灭菌形成最终产品，干燥方式选自真空冷冻干燥或真空烘干方式，灭菌方式选自环氧乙烷灭菌或者辐照灭菌。
7.权利要求1-4任一项所述的植骨材料在制备治疗骨缺损的材料中的应用。
8.权利要求7所述的应用，其中所述骨缺损为颅骨缺损、口腔骨缺损或四肢非承重部位骨缺损。
...【技术特征摘要】
1.一种植骨材料，其特征在于，所述植骨材料包含骨颗粒和胆固醇修饰的透明质酸钠；优选地，所述胆固醇修饰的透明质酸钠中透明质酸钠与胆固醇的质量比范围为100:1～20:1。
2.权利要求1所述的植骨材料，其特征在于，所述骨颗粒为动物骨颗粒；优选地，所述动物骨为牛松质骨；优选地，所述骨颗粒为经脱脂和脱细胞的动物骨颗粒。
3.权利要求1所述的植骨材料，其特征在于，所述胆固醇修饰的透明质酸钠通过使胆固醇和透明质酸钠的混合物与催化剂反应得到；优选地，所述催化剂选自碳二亚胺或对甲基苯磺酸；优选地，所述胆固醇和透明质酸钠的混合物与所述催化剂的质量比范围为100:1～50:1。
4.权利要求3所述的植骨材料，其特征在于，所述胆固醇修饰的透明质酸钠通过包括以下步骤的制备方法得到：(1)将透明质酸钠和胆固醇的混合物和催化剂溶于溶剂中进行活化；所述溶剂优选选自dmf或dmso；所述活化时间优选为20-30h；(2)将步骤(1)获得的溶液进行透析，透析时间优选为20-24h；(3)透析后的溶液干燥后获得所述胆固醇修饰的透明质酸钠。
5.权利要求1-4任一项所述的植骨材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括将所述胆固醇修...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔晓斌，石莉，马雪琴，
申请(专利权)人：陕西佰傲再生医学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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