医用可注射粘合凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种医用可注射粘合凝胶及其制备方法。将适当改性修饰的右旋糖酐水溶液与多氨基化合物交联剂溶液通过混合后，可原位形成医用可注射粘合凝胶。该粘合凝胶的混合液初期为液体状态，迅速填满创面中的缝隙，随着化学交联反应的进行，混合溶液发生凝胶化，最终形成不可流动且具有一定粘合强度的凝胶。该医用可注射粘合凝胶不会对神经造成压迫，不受体位影响且可承受组织间的压力，其降解时间较长，完全可以创口部位保持长久的粘合强度直至该部位完全愈合，对体内组织无毒且无刺激，最终可在体内被完全降解或吸收。本发明专利技术中的粘合凝胶可广泛应用于神经外科、脑外科、普外科、骨科、胸心外科、泌尿外科、妇产科等科室的手术后，身体组织之间、植入材料与身体组织之间的粘合与密封。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种。将适当改性修饰的右旋糖酐 水溶液与多氨基化合物交联剂溶液通过混合后，可原位形成医用可注射粘合凝胶。该粘合 凝胶的混合液初期为液体状态，迅速填满创面中的缝隙，随着化学交联反应的进行，混合溶 液发生凝胶化，最终形成不可流动且具有一定粘合强度的凝胶。该医用可注射粘合凝胶不 会对神经造成压迫，不受体位影响且可承受组织间的压力，其降解时间较长，完全可以在创 口部位保持长久的粘合强度直至该部位完全愈合，对体内组织无毒且无刺激，最终可在体 内被完全降解或吸收。本专利技术中的粘合凝胶可广泛应用于神经外科、脑外科、普外科、骨科、 胸心外科、泌尿外科、妇产科等科室的手术后，身体组织之间、植入材料与身体组织之间的 粘合与密封。
技术介绍
组织粘合凝胶为组织粘合剂中的一种。组织粘合剂，又称医用粘合剂，主要应用于 体内活性组织之间的粘合、体内活性组织与无活性部分的粘合以及体内组织与外界植入体 之间的粘合等三个主要方向。体内活性组织之间的粘合，在实际应用中出现的频率最多、应 用也最为广泛的，就是伤口的封闭粘合。同时，粘合剂还需要起到密封胶的效果，提供一个 相对水密性(如组织液）或者气密性(如在肺部手术之后）的环境，以防止这些组织液或气体 的渗漏。 组织液是指从毛细血管动脉端渗入到基质内的一部分液体，与组织细胞进行物质 交换后，再经毛细血管静脉端或毛细淋巴管回流入血液或淋巴的这一部分液体。其包括基 质和从毛细血管渗出的不含大分子的物质的黏性液体，基质是一种无色透明的胶状物质， 化学成分主要是蛋白多糖、糖蛋白和水。蛋白多糖是基质的主要成分，由少量蛋白质和大量 氨基已糖多糖结合成的大分子复物。氨基已糖多糖的成分主要是透明质酸，另外还有硫酸 软骨素 A和C，硫酸角质素等。透明质酸是一种卷曲盘绕的长链大分子结构，以其作为主干， 能过连接蛋白结合许多蛋白多糖亚单位，共同构成具有很多微小孔隙的结构，称分子筛。每 个蛋白亚单位以蛋白质分子为轴心，共价地结合上许多多糖侧链(硫酸软骨素、硫酸角质素 等)而共同构成。然而，在外科手术完成之后，由于组织细胞与毛细血管均被破坏，而导致了 组织液可以直接从伤口部位渗出。这样，组织液中丰富的营养物质会容易滋生细菌，并造成 伤口的感染，增加患者的痛苦，重则有生命危险。目前主要采用缝合的方法使伤口闭合。但 缝合时不可避免的会有缝隙产生。此时使用密封胶就可以将这些伤口间的缝隙彻底封死， 防止组织液的渗漏。 右旋糖酐为葡萄糖结构单元通过糖苷键相连而形成的多糖类高分子(其中90-95% 的D-葡萄糖通过α -1，6-糖苷键相连，其余5-10%通过α -1，3-糖苷键相连)，其是蔗糖经 肠膜状明串珠菌一 1226发酵合成的一种高分子葡萄糖聚合物，是目前最佳的血浆代用品之 一。其具有体内相容性好、较稳定、易于储存、易得、价廉、抗原性小和易于代谢等优点。临床 上常用的右旋糖酐，主要用作血浆代用品，用于出血性休克、创伤性休克及烧伤性休克等。 右旋糖酐分子式如下式所示：但右旋糖酐中的活性官能团较为单一，仅有羟基可进行改性。不适合用于原位快速交 联凝胶的制备，因此，需要对右旋糖酐进行适当的改性。使其具备可以原位成胶的性能，达 到防止组织液渗漏的目的。 中国专利CN101035572A公开了一种将聚葡萄糖(又称葡聚糖）进行改性用于组织 粘合剂的方法。该专利采用特定氧化剂(如高碘酸钠）将葡聚糖结构单元中的2, 3位进行 氧化，使其碳碳键断裂而形成醛基，得到氧化葡聚糖。再用多氨基聚合物(如八臂聚乙二醇 胺）作为交联剂，利用氨基与醛基的偶联反应快速形成席夫碱而完成原位成胶，发挥凝胶的 粘合与密封效果。虽然在该专利中所用的葡聚糖最高分子量达到400千道尔顿（KDa)，但由 于葡聚糖中存在多种糖苷键，例如α-1，2 (3, 4)-糖苷键以及_3 -糖苷键，造成葡聚糖的分 子排列不规整。因此，当葡聚糖分子量高于100 KDa时，葡聚糖的溶解度会下降，从而造成 氧化反应中氧化剂对葡聚糖的氧化效率降低。此外，该专利中采用透析的方法去除氧化葡 聚糖中残留的碘酸钠。但在实际操作中，透析的时间过长，并且需要消耗大量的水，并不适 合于氧化葡聚糖的大批量生产。综上所述，说明较低分子量的葡聚糖更适合于该专利所公 开的工艺方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种。将适当改性修饰 的右旋糖酐水溶液与多氨基化合物交联剂通过双联注射装置混合后推注至创面部位，可原 位形成医用可注射粘合凝胶。该方法使用双联注射装置为成胶设备，包含两支装有不同溶 液的注射器，两支注射器的其中一支为适当改性修饰的右旋糖酐水溶液，另一支为可与修 饰右旋糖酐发生化学交联反应的小分子或大分子多氨基化合物交联剂。通过双联注射装 置将大分子聚合物溶液与交联剂混合后，混合液初期为液体状态，迅速填满创面中的缝隙， 随着化学交联反应的进行，混合溶液发生凝胶化，最终形成不可流动且具有一定粘合强度 的凝胶。该医用可注射粘合凝胶不会对神经造成压迫，不受体位影响且可承受组织间的压 力，其降解时间较长，完全可以创口部位保持长久的粘合强度直至该部位完全愈合，对体内 组织无毒且无刺激，最终可在体内被完全降解或吸收。本专利技术中的粘合凝胶可广泛应用于 神经外科、脑外科、普外科、骨科、胸心外科、泌尿外科、妇产科等科室的手术后，身体组织之 间、可植入材料与身体组织之间的粘合与密封。 本专利技术提供的一种医用可注射粘合凝胶是以改性修饰的右旋糖酐与多氨基化合 物交联剂为原料组成，多氨基交联剂中的氨基含量与改性修饰右旋糖酐中的醛基质量含量 比为 0.01~5:1 ; 其中，改性修饰的右旋糖酐的原料的质量组成为：右旋糖酐：氧化剂=1~1〇:1~3。 制备方法包括以下步骤：分别将改性修饰的右旋糖酐、多氨基交联剂溶解于的磷 酸盐缓冲液中，装入等体积注射管中，在双联注射装置中推挤混合成凝胶。 本专利技术中所采用的右旋糖酐为结构更加规整的聚葡萄糖类多糖材料，其分子结构 的特性为葡萄糖结构单元通过糖苷键相连而形成的多糖类高分子(其中90-95%的D-葡萄 糖通过α -1，6-糖苷键相连，其余5-10%通过α -1，3-糖苷键相连)。其中，右旋糖酐使用较 高分子量的产品，分子量的范围为100至2000 KDa，其中，分子量的优选范围为500至1500 KDa0 本专利技术中采用的氧化剂可以包括高碘酸盐、高锰酸盐、次氯酸盐、臭氧、过氧化物、 氢过氧化物、过硫酸盐、过氧有机酸等。 本专利技术优选其中的一个实施方式，按照Mo等人所述（J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 11，2000: 341-351)的方法，使用各种不同质量的高碘酸钠作为氧化剂，合成不同氧 化程度(不同醛基含量）的修饰右旋糖酐。 本专利技术中采用的多氨基化合物交联剂包括：具有多伯胺基团的多肽类聚合物，其 中包括含有精氨酸与赖氨酸等碱性氨基酸基团的多肽；碱性氨基酸聚合物，其中包括碱性 氨基酸的低聚物或高聚物，例如三赖氨酸，聚赖氨酸等；水溶性的各种多氨基化合物，包括 线性二胺、支化多元胺、环状多元胺、多氨烷基硅烷或硅氧烷、聚酰肼、多臂型多氨基化合物 等。 参照中国专利CN104307052A (简军，李睿智等；医用可注射防粘连凝胶及其制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医用可注射粘合凝胶，其特征在于该粘合凝胶是以氧化改性修饰的右旋糖酐与多氨基化合物交联剂为原料组成，多氨基化合物交联剂中的氨基含量与改性修饰右旋糖酐中的醛基质量含量比为0.01~5:1；其中，改性修饰的右旋糖酐的原料的质量组成为：右旋糖酐: 氧化剂=1~10:1~3；制备方法包括以下步骤：分别将改性修饰的右旋糖酐、多氨基交联剂溶解于的磷酸盐缓冲液中，装入等体积注射管中，在双联注射装置中推挤混合成凝胶；所述的右旋糖酐为结构更加规整的聚葡萄糖类多糖材料，其分子结构的特性为葡萄糖结构单元通过糖苷键相连而形成的多糖类高分子，其中90‑95%的D‑葡萄糖通过α‑1,6‑糖苷键相连，其余5‑10%通过α‑1,3‑糖苷键相连，右旋糖酐分子量的范围为100至2000 KDa；所述的多氨基化合物交联剂包括：多伯胺基团的多肽类聚合物、线性二胺、支化多元胺、环状多元胺、多氨烷基硅烷或硅氧烷、聚酰肼、多臂型多氨基化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：简军，李睿智，李东风，
申请(专利权)人：北京爱美客生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11