由超临界流体从乳液萃取制备粒子制造技术

一种制备微米粒子和纳米粒子的方法，使用超临界流体源（１１２），从来自（１１４）的乳液萃取其中溶解了溶质的溶剂。将欲沉淀的溶质溶解在溶剂中形成溶液，将溶液分散在不混溶或部分混溶的液体中，以在乳液源（１１４）处形成乳液。在容器（１１０）中，使用超临界流体通过从乳液中萃取溶剂而制得粒子。该方法可制备基本不溶于水的粒子的水悬浮液，该方法中使用的、开始时形成乳液的溶剂可由容器开（１２０）和（１２２）回收并循环。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要涉及一种使用超临界流体经溶剂萃取制备粒子的方法，其中，将溶质溶解在溶剂中形成溶液，将溶液分散在不混溶或部分混溶的液体中形成乳液，并从乳剂中萃取溶剂。
技术介绍
粒子通常这样制备使所需的物质在有机溶剂中形成溶液，然后溶液用大量水乳化。再通过溶剂蒸发或用另一种有机溶剂萃取，所需的物质以微细粒子形式从乳液中沉淀出来。从乳液胶束中除去有机溶剂导致过饱和现象，其反过来又使所需的物质以微细粒子沉淀。此方法有许多缺点。首先，该方法以极其慢的速率进行，大部分情况下要超过若干小时。为了保证低的残余溶剂水平需要不希望的长蒸发时间。其次，有机溶剂萃取方法难于大规模进行，且需要使用大量溶剂，产生大量废液流。而且，由于使用某种难于完全除去、且有时会作为残余物质保留在最终产物中的溶剂，近些年还要考虑到因此可能对环境和健康产生的影响。
技术实现思路
本专利技术提供一种由乳液液滴经超临界流体萃取溶剂制备溶质粒子的装置和方法，其中乳液液滴含有溶剂和溶解于溶剂中的溶质所形成的溶液。溶液分散在通常不混溶的液体中形成乳液。本专利技术优选实施方案中，该方法使用超临界流体，如二氧化碳，由乳液胶束经水不混溶或部分混溶的溶剂的萃取来制备基本不溶于水的粒子的胶体悬浮水溶液。本专利技术的方法中所用的形成乳液液滴的溶剂可回收和循环。下列描述中将对本专利技术的上述和其它特征进行更详尽的说明，其还详细阐述了本专利技术的某些说明性实施方案，但是，这些描述仅示意了可使用本专利技术原理的各种不同方法中的若干种。附图说明图1为本专利技术方法中所用装置的示意图；图2为使用实施例1(a)中定义的方法得到的聚苯乙烯粒子的体积粒度分布图；图3为实施例2(a)中制备的EUDRAGIT RS(EU)粒子的TEM显微照片；图4为实施例2(f)中制备的EU粒子的体积粒度分布图；图5为实施例2(h)中制备的EU粒子的体积粒度分布图；图6为实施例3(a)中制备的聚乳酸/羟基乙酸(PLGA)粒子的SEM显微照片；图7为实施例3(e)中制备的PLGA粒子的体积粒度分布图；图8为实施例3(f)中制备的PLGA粒子的体积粒度分布图；图9为实施例3(h)中制备的PLGA粒子的SEM显微照片；图10为实施例3(i)中制备的PLGA粒子的体积粒度分布图；图11为实施例4(a)中制备的醋酸胆固醇酯(CA)的扫描电子显微照片；图12为粒度相对于CA浓度的图；图13为实施例4(a)中制备的CA粒子的体积粒度分布图；图14(a)，14(b)和14(c)为平均粒度相对于CA浓度和乙酸乙酯浓度的多维图；图15为实施例4(j)中制备的CA毫微粒子的SEM显微照片；图16为实施例5(a)中制备的三软脂酸甘油酯粒子的数量平均粒度分布图；和图17为实施例5(a)中制备的三软脂酸甘油酯粒子的体积平均粒度分布图。专利技术详述本专利技术提供一种由乳液的超临界流体萃取(“PSFEE”)制备粒子的方法。为了形成粒子，将溶质溶解在适当的溶剂中形成溶液。然后将溶液分散在不混溶的液体中形成乳液；溶质在不混溶的液体中不溶解。这样，该乳液包括含有溶质(在溶液中)的不连续相和连续相。从不连续相中萃取溶剂，溶质沉淀进入流体中形成在连续相(即，不混溶液体)中的粒子悬浮液。参考图1，其显示了用于本专利技术方法的装置100。该装置100包括容器110，超临界流体源112，乳液源114，和第一、第二出口120、122。容器110优选为限定了轴线128的圆柱形，且具有侧壁130和第一、第二末端132、134。轴线128优选垂直，且末端132、134是定向的，使相对于彼此来说第一末端132在下，第二末端134在上。侧壁130和末端132、134具有连续的内表面136，其限定了萃取室138。过滤器板144，优选为不锈钢的，且孔径小于0.5微米，其设置在室138内，并覆盖内表面的第一末端132。超临界流体源112通过过滤器板144与室138连通，并提供超临界流体流过其中。过滤器板144使超临界流体能形成气泡以细微液滴的形式呈气泡通过乳液，从而使超临界流体和乳液之间的接触达到最大。乳液源114通过入口146与室138连通。在可选择的实施方案中，包括喷嘴的入口穿过侧壁130而连通。喷嘴优选具有一个或多个小直径孔。喷嘴将乳液喷入顶部空间142，这样，与仅用泵使乳液流通过入口146的情况相比，形成了相对更小的乳液微粒。另外，可将填充床放置在萃取室138内，优选紧邻第一末端132从而可以覆盖。如果存在填充床，则其可增加乳液和超临界流体之间的混合。室138具有空闲体积或基本上未被填塞的上部空间142。回压调节阀162与第一出口120连通，放气阀168与第二出口122连通。回压调节阀162优选为26-1700型调节阀，其可商购自Tescom，美国(EldRiver，MN)。回压调节阀162控制从离开萃取室138获得超临界流体的溶剂的流速，从而将萃取室138内的压力P1保持在预定的压力范围内。放气阀168用于保证安全，其为标准商业用阀，且可与其它商业用阀换用。溶质优选为不溶或微溶于水的物质。因此，该方法尤其适于制备许多药物化合物，因为其中很多物质不溶或微溶于水，并以胶体悬浮水溶液施用于病人。据估计，市场上的所有药物化合物中约40％不溶或微溶于水，因此特别适于用本专利技术的方法制备。另外，将胶体悬浮液通过与萃取室138连通的高压过滤器可获得浓缩的湿润粒子。然后浓缩湿润粒子可通过冷冻干燥或真空干燥技术进行干燥，从而获得干燥粉末。本专利技术并不限于药物，还可用于其它行业。因此，其它适当的可采用的溶质包括，例如，生物活性物质、医药试剂、营养物质、蛋白质、肽、生物碱、alkyloid、动物和/或植物提取物、抗原、核酸、抗生素、维生素、类脂、聚合物、聚合物前体、颜料、毒素、杀虫剂、病毒物质、诊断辅助物、农用化学剂、染料、炸药、涂料、化妆品、酶和催化剂。形成不连续相的超临界流体可溶液体或溶剂优选为有机溶剂或油，因此其不溶于或只能部分溶于水。不溶于水的合适优选的有机溶剂包括，例如，甲苯、环己烷和更高级的烷烃。部分溶于水的有机溶剂包括，例如，乙酸乙酯、乙酸丙酯和2-丁酮。形成连续相的超临界流体不溶的液体优选为水。自然可以理解，水溶性的、水和含水的都是典型的极性溶剂流体的术语，正如水不溶性的、有机溶剂、油等都是典型的非极性溶剂流体的术语。因此，根据本专利技术，极性流体和非极性流体可分别被水或水溶物和油或水不溶物取代。优选并如上述所讨论的，表面活性剂用于形成稳定的乳液。本专利技术中所用的表面活性剂并不要求很高，任何用于形成水包油(o/w)、油包油(o/o)、油包水(w/o)或多相(如，w/o/w等)微乳液和粗滴乳液的常规表面活性剂均可使用。特别适合的表面活性剂为聚氧乙烯一油酸山梨糖醇酯，例如TWEEN-80，其可由ICI Americas，Inc.(Bridgewater，NJ)商购获得。优选地，本专利技术中所用的表面活性剂将具有适于制备稳定乳液的亲水亲油平衡值(HLB)。乳液胶束的粒度取决于搅拌速率或乳化器的均化程度以及表面活性剂或溶剂或溶质的浓度。通常，均化程度越高、表面活性剂浓度越高、溶质和溶剂浓度越低，制得的胶束越小。乳化器优选分散搅拌机、超声波喇叭形机、微射流均质机、静态混合器、胶体研磨机、气流式混合机、汽轮混合机，或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备粒子的方法，包括：乳液与超临界流体接触，该乳液具有连续相和不连续相，不连续相包括在其中溶解了溶质的溶剂，溶质通常不溶于连续相中，不连续相中的溶剂可溶于超临界流体中；和将溶剂由乳液的不连续相中萃取并进入超临界流体中以使 溶质发生沉淀，从而形成悬浮在连续相中的溶质粒子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：普拉蒂哈什查托帕迪亚，鲍里斯Y舍昆夫，杰弗里S塞晋尔，罗伯特W赫夫，
申请(专利权)人：费罗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]