本发明专利技术提供包含磺基烷基醚环糊精和皮质甾类的吸入制剂。所述制剂适于使用已知的喷雾器通过喷雾向个体给药。所述制剂可包括在药盒中。所述制剂以水溶液的形式给药，但其可以干燥粉末、立即可用的溶液、或浓缩组合物的形式储存。所述制剂用于通过吸入给药皮质甾类的改进的喷雾系统中。所述制剂中存在的SAE-CD显著第提高了布地奈德的化学稳定性。本发明专利技术提供了通过吸入给药所述制剂的方法。所述制剂还可以通过常规的鼻传递装置给药。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于通过喷雾和吸入来给药磺基烷基醚环糊精和皮质留类如布地奈德的制剂的方法和系统。本专利技术还涉及治疗呼吸疾病或气道(air passageway)病症的方法。
技术介绍
通过吸入传递药物可以使药物沉积于呼吸道的不同部位，如喉咙、气管、支气管以及肺泡。通常，粒度越小，颗粒保持悬浮在空气中的时间就越长，因此药物能够传递到呼吸道的更深处。皮质留类是利用喷雾器、刻度剂量吸入器或干燥粉末吸入器通过吸入来传递的。与采用其它肺部装置的方法相比，喷雾器的主要优点在于不需要患者协作，并且传递高剂量的药物更加简单。然而，喷雾器主要的问题是成本增加、可携带性降低以及需要预先制备药物所带来的不便，以及给予治疗所需的时间增加。因此需要一种能够改善药物如皮质甾类通过喷雾给药的方法。布地奈德((R，3)-11日，160，17，21-四羟基孕-1，4-二烯-3，20-二酮环16， 17-缩丁醛；C25H3406 ；Mw :430. 5)是众所周知的。其商品供应为两种异构体02R和22S)的混合物形式。布地奈德是具有强力糖皮质激素活性的抗炎皮质留类。给药布地奈德的适应症为用于哮喘的维持性治疗以及作为儿童的预防性治疗。布地奈德的市售制剂是由AstraZeneca LP (Wilmington, DE)，以 ENT0C0RT EC、PULMICORT RESPULES 、Rhinocort Aqua 、Rhinocort 、Nasal Inhaler 和 Pulmicort Turbuhaler 为商标以及以其通用名进行销售。PULMICORTRESPULES 混悬剂是微粒化的布地奈德的无菌水混悬剂，它是利用喷雾器、特别是压缩空气驱动的射流式喷雾器(compressed air driven jet nebulizer)通过吸入来给药的，这种喷雾器可以传递包含在标称载药量(nominal charge)中的2-18%的药物质量。美国专利第6，598，603 号中描述了用于单位剂量的PULMIC0RT RESPULES的常规制剂，其是水混悬剂，其中布地奈德混悬在含水介质中，所述含水介质每一毫升水包含约0. 05至1. Omg布地奈德、0. 05至 0. 15mg NaEDTA、8. 0 至 9. Omg NaCl,0. 15 至 0. 25mg 聚山梨醇酯、0. 25 至 0. 30mg 无水柠檬酸和0. 45至0. 55mg柠檬酸钠。RHINOCORT NASAL INHALER 是一种刻度剂量的加压气雾剂单位，它包含微粒化的布地奈德在推进剂混合物中的混悬剂。RHINOCORT AQUA 是一种无气味的刻度剂量手动泵喷雾制剂，它包含微粒化的布地奈德在含水介质中的混悬剂。该混悬剂不应该以超声喷雾器给药。可以使用不同操作模式的多种喷雾器，如射流式喷雾器(任选地与压缩机一起出售)、超声喷雾器、振动膜、振动筛喷雾器、振动板喷雾器、振动锥喷雾器和其它喷雾器。特别受关注的是振动筛、振动锥或振动板喷雾器，因为它们不需要使用用于传递的空气压缩器， 在单位剂量传递后在储器中具有最低的残留体积，且可以用于传递小体积的可吸入溶液。 R. Dhand (Respiratory Care, (Dec. 2002)，47 (12)，p. 1406-1418)描述了示例性的振动膜、 筛或板喷雾器。Keller 等(ATS 99th International Conference, Seatt 1 e,May 16th-21st, 2003 ；poster 2727)公开了通过PARI eFlow喷雾器对AZTREONAM给药的研究结果，并报道了低口咽沉积、不受填充体积影响的喷雾效率、82士 1.7%的可呼吸部分、每次吸入循环给药的恒定剂量、以及传递剂量、填充体积和喷雾时间与期望的高肺沉积之间的很好的关联。用于喷雾的液体所需要的性质通常包括1)粘性降低；2)无菌介质；3)表面张力降低；4)对喷雾器的机制稳定性；5)约4-10的适度pH ；6)能够形成质量平均空气动力学直径(mass mean aerodynamic diameter, MMAD) < 5 μ m 或者优选为 < 3 μ m 的液滴；7)不含刺激性的防腐剂和稳定剂；8)适宜的张度(tonicity)。一方面，混悬剂具有一定的优点， 但另一方面溶液具有其它的优点。Smaldone 等(J. Aerosol Med. (1998), 11,113-125)公开了对于体外测定布地奈德混悬剂得以吸入的质量和粒度分布研究结果。他们得出的结论为，2% -18%喷雾器载药量的布地奈德得以自混悬剂中传递，这意味着布地奈德的传递并不完全并导致药物的严重浪费。在十三种最有效的系统中，混悬剂可被非常充分地雾化以向下呼吸道传递。另一项研究证明，喷雾器彼此之间的雾化效率是高度可变的。Barry等 (J. Allergy Clin. Immunol. (1998)，320-321)声称，当利用雾化的布地奈德对患者进行治疗时应该考虑这种变化性。Berg等(J. Aerosol Sci. (1998)，19 (7)，1101-1104)还报道， PULMIC0RT 混悬剂的雾化效率在喷雾器间是高度可变的。此外，雾化的液滴的质量平均空气动力学直径(MMAD)在喷雾器之间也是高度可变的。通常，混悬剂比溶液的雾化效率低，0' Riordan(Respiratory Care, (2002)，1305-1313)。被吸入的皮质甾类(inhaled corticosteroid)用于治疗哮喘，并由于它们被直接传递到作用部位肺，因此非常有利。被吸入的皮质留类的目的在于提供对肺部具有直接的药物作用的局部治疗。被吸入的皮质甾类自肺部吸收良好。实际上，可以假定所有在肺部受体位点的可利用药物均将被全身吸收。 然而，众所周知利用当前的方法和制剂时大部分被吸入的皮质甾类剂量被吞咽并可用于口服吸收，从而引起不希望的全身作用。对于被吸入的皮质留类来说，由于肺是靶器官，因此高肺部利用度比高口服生物利用度更重要。肺部利用度高的产品对于在肺部发挥积极作用具有更大的潜力。理想的被吸入的皮质留类制剂将提供最小的口服传递从而减少发生全身副作用的可能性。多数传递到肺部的皮质留类剂量被吸收并可被全身利用。对于被吸入的皮质甾类剂量的口服传递部分而言，生物利用度取决于自胃肠道的吸收和肝脏首过代谢的程度。由于皮质甾类药物传递的该口服分量并不提供任何有利的治疗作用反而会增加全身副作用， 因而被吸入的皮质留类的口服生物利用度相对较低是有利的。粒度和剂型两者都会影响被吸入的皮质留类的效果。药物的剂型对该药物传递至肺部具有重要的影响，并因此影响其功效。在药物到肺的传递中最重要的是气雾剂的载体和所传递的粒度。此外，肺部的沉积程度降低表明口咽沉积程度增大。由于所应用的特定剂型，一些皮质留类更有可能沉积在口腔和咽部并可能引起局部副作用。虽然受体分布是支气管扩张效果的主要决定因素，但是粒度在决定被吸入的皮质甾类(corticodsteroid)的功效方面似乎更为重要。最小的气道的内径为2微米(mcm)或更少。因此，含有平均空气动力学直径为Imcm的颗粒的本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．包含含水液体载体、磺基烷基醚环糊精和溶解在其中的皮质甾类剂量的含水液体制剂在制备用于治疗有需要的个体中的气道疾病或病症的药物中的应用，其中通过吸入将所述制剂给药至所述个体，并且所述制剂提供的药物代谢动力学特性高于在相似的条件下给药的混悬剂基制剂提供的药物代谢动力学特性。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·D·皮普金，R·O·齐默勒，D·O·汤普森，G·L·莫舍，
申请(专利权)人：锡德克斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US
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