本发明专利技术提供了一类RGD序列肽基甲基姜黄素类化合物，即1-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰RGD序列肽基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮化合物(RGD＝Arg-Gly-Asp)，还提供了它们的制备方法，通过实验证实了它们在体外血小板聚集模型上的抗血小板聚集作用和在大鼠颈动静脉旁路插管丝线法模型上的抗血栓作用，因而本发明专利技术提供的1-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰RGD序列肽基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮具有作为抗血栓剂的临床应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类1- (3,4- 二甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰RGD序列肽基_3_甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮，涉及它们的制备方法，涉及它们在体外血小板聚集模型上的抗血小板聚集作用、在大鼠颈动静脉旁路插管丝线法模型上的抗血栓作用和应用。本专利技术属于生物医药领域。1，7- 二 - (4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯_3，5_ 二酮(姜黄素)是从中药姜黄里提取出来的一种物质，是姜黄发挥作用的主要成分，具有多种药理活性。从1985年开始，就有研究者不断研究姜黄素抗血栓的药理活性。R⑶序列(RGD = Arg-Gly-Asp)是血液里纤维蛋白α链和Y链里的一个序列，能特异性被血小板表面膜糖蛋白受体II b和 III a(GPIIb/ III a)识别，在血栓形成中发挥重要作用。在体内，RGD序列肽可以竞争性的抑制纤维蛋白和血小板的结合，发挥抗栓的作用。姜黄素水溶性极差，由此带来生物利用度不高，易被降解的缺陷，不能很好发挥药效。本专利技术人认为，将姜黄素结构中一侧的羟基修改为甲氧基可得到甲基姜黄素，即 1-(3，4_二甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5-二酮，能增强姜黄素的脂溶性，能很好地和脂溶性细胞膜结合，增强跨膜能力。本专利技术人还认为，将具有抗栓活性的含RGD序列肽和甲基姜黄素的羟基相连接可得到1- (3,4- 二甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰RGD序列肽基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5- 二酮，可改善姜黄素的水溶性，增强生物利用度，提高药效。根据这些认识，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于是提供一类具有如通式fe-h所示结构的化合物权利要求1.类具有如通式fe-h所示结构的化合物2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述C端保护是指用苄氧基(OBzl)等常用保护基团对多肽的C端进行保护，所述侧链全保护是指用苄氧基(OBzl)、苄基(Bzl)、对甲苯磺酰基(Tos)等常用保护基团对多肽侧链进行保护。3.根据权利要求1所述的化合物，所述R，选自Arg(Tos)-Gly-Asp (OBzl)-OBzl， Arg(Tos)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl，Arg (Tos)-Gly-Asp (OBzl)-Val-Arg(Tos)-Gly-Asp(0 Bzl)-Val-OBzl，Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBz1, Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl) -Phe-Arg( Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl，Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl) _(OBzl)，Arg(Tos)-G Iy-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl) - (OBzl)或 Asp (Arg (Tos)-G Iy-Asp (OBzl)-Val)-Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Val-(OBzl)。4.一类1- (3,4- 二甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰RGD序列肽基-3-甲氧基苯基)_1，6-庚二烯-3，5- 二酮化合物，具有如通式6a-h所示结构5. 一种制备权利要求1或4所述的化合物的制备方法，该方法包括1)制备6-(3，4-二-甲氧苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮；2)制备3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛；3)以步骤1)和步骤幻的产物为原料进行反应，制备1-(3，4_二甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮；4)将1-(3,4- 二甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3， 5- 二酮皂化，得到1- (3,4- 二甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；5)将1-(3,4- 二甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮和C端保护且侧链全保护的RGD序列肽缩合，制备权利要求1所述的通式fe-h所示化合物；6)在三氟乙酸和三氟甲磺酸的条件下，脱除肽基侧链的保护基，制备权利要求4所述的通式6a-h所示的1-(3，4- 二甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰RGD序列肽基-3-甲氧基苯基)_1，6-庚二烯-3，5-二酮。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤5)的C端保护且侧链全保护的RGD序列肽基，所述C端保护是指用苄氧基(OBzl)等常用保护基团对多肽的C端进行保护，所述侧链全保护是指用苄氧基(OBzl)、苄基(Bzl)、 对甲苯磺酰基(Tos)等常用保护基团对多肽侧链进行保护，所述RGD序列肽选 自 Arg-Gly-Asp, Arg-Gly-Asp-Val， Arg-Gly-Asp-Val-Arg-Gly-Asp-Val, Arg-Gly-Asp-Phe，Arg-Gly-Asρ-Phe-Arg-Gly-Asρ-Phe，Arg-Gly-Asp-Ser， Arg-Gly-Asp-Ser-Arg-Gly-Asp-Ser 或 Asp (Arg-Gly-Asp-Val)-Arg-Gly-Asp-Val。7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述C端保护且侧链全保护的RGD序列肽基选自 Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl，Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzD-Val-OBzl,Arg (Tos)-Gly-Asp (OBzl)-Val-Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBz1, Ar g (Tos)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-Arg (Tos)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-OBz1, Arg (Tos)-Gly-Asp (OBz 1)-Ser (Bzl) - (OBzl)，Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-Arg (Tos)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-(OBzl)或 Asp(Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Val)-Arg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Val-(OB zl)。8.权利要求4所述的1-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰R⑶序列肽基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮化合物在制备抗血栓药物中的应用。全文摘要本专利技术提供了一类RGD序列肽基甲基姜黄素类化合物，即1-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰RGD序列肽基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮化合物(RGD＝Arg-Gly-Asp)，还提供了它们的制备方法，通过实验证实了它们在体外血小板聚集模型上的抗血小板聚集作用和在大鼠颈动静脉旁路插管丝线法模型上的抗血栓作用，因而本专利技术提供的1-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰RGD序列肽基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮具有作为抗血栓剂的临床应用前景。文档编号A61K31/12GK102250204SQ201010177148本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一类具有如通式５ａ－ｈ所示结构的化合物：其中，Ｒ’为Ｃ端保护且侧链全保护的ＲＧＤ序列肽基，所述ＲＧＤ序列肽选自Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ，Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｖａｌ，Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｖａｌ，Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ，Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ，Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ，Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ或Ａｓｐ（Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｖａｌ）－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｖａｌ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，王耀楠，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：11
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