本发明专利技术公开一种4-芳甲基姜黄素类似物作为Hsp90抑制剂的应用，所述4-芳甲基姜黄素类似物为如下结构式式中Ar为芳环或芳杂环，R1,R2,R3中至少有一个为非氢取代基。所述的4-芳甲基姜黄素类似物在制备Hsp90抑制剂中的应用。所述的4-芳甲基姜黄素类似物作为Hsp90抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
4-芳甲基姜黄素类似物作为Hsp90抑制剂的应用
本专利技术涉及一类化合物4-芳甲基姜黄素类似物，尤其是涉及一种作为Hsp90抑制剂在制备抗癌药物中的应用。
技术介绍
热休克蛋白90（Hsp90）是ATP依赖的分子伴侣，能够稳定很多客户蛋白，其中有肿瘤生长增值所必需的许多蛋白，例如Her2，BCR-ABL和IKK等。因此，Hsp90已成为重要的抗肿瘤靶点。Hsp90抑制剂可以抑制客户蛋白和辅伴侣的功能从而抑制多个癌症相关靶点（1、L.Neckers,P.Workman,ClinCancerRes.2012,18,64-76）。第一代天然Hsp90抑制剂有格尔德霉素（GA），根赤壳菌素Radicicol（RD）及它们的衍生物。第二代合成Hsp90抑制剂主要以嘌呤和间苯二酚为骨架，有17个已进入临床研究（2、S.Soga,S.Akinaga,Y.Shiotsu,CurrentPharmaceuticalDesign.2013,19,366-376）。但由于有毒性大，生物利用度和水溶性差等缺点，至今还没有一个Hsp90抑制剂被批准上市。发现新化学骨架的Hsp90抑制剂具有重要意义。姜黄素（curcumin，Cur）为天然植物姜黄中的主要抗肿瘤活性成分（3.T.Esatbeyoglu,P.Huebbe,I.M.I.Erns,D.Chin,A.E.Wagner,G.Rimbach,AngewChemIntEdEngl,2012,52,5308-5332）。姜黄素能上调Hsp70（4、L.S.Angelo,D.S.Maxwell,J.Y.Wu,D.Sun,D.H.Hawke,I.E.McCutcheon,J.M.Slopis,Z.h.Peng,W.G.Bornmann,R.KurzrockBioorg.Med.Chem.2013,21,932-939），下调Hsp90客户蛋白如BCL-ABL（5、L.X.WU,J.H.XU,X.W.HUANG,K.Z.ZHANG,C.X.WEN,Y.Z.CHEN,ActaPharmacolSin.2006,27,694-699）,NF-κB,AKT，分解Hsp90辅伴侣p23（6、J.H.Lee,I.K.Chung,CancerLett.2009,290,76-86），很可能是Hsp90抑制剂。虽然姜黄素具有安全低毒广谱的优点，但由于其水溶性差、体内代谢快、活性偏低和靶点过多等缺点影响其成药性（7、P.Anand,A.B.Kunnumakkara,R.A.Newman,B.B.Aggarwal.MolPharm.2007,4,807-818）。设计合成姜黄素衍生物，提高其选择性、活性和成药性，具有重要的理论和实际意义。但目前未见文献报道姜黄素衍生物或类似物为Hsp90抑制剂。本申请人在中国专利200810071179.4中公开了4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素（化合物1）制备方法和抗肿瘤应用，但未见文献公开报道该化合物为Hsp90抑制剂。本专利所保护化合物2-9经SCIfinder检索均为新化合物，部分化合物体外抗肿瘤活性比化合物1强5-10倍。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种4-芳甲基姜黄素类似物及其制备Hsp90抑制剂及抗癌药物中的应用。本专利技术的目的是这样实现的，所述的式1结构的4-芳甲基姜黄素类似物式1式中Ar为芳环或芳杂环，R1,R2,R3中至少有一个为非氢取代基。式（1）中的Ar芳环为羟基取代或烷氧基取代芳环；优选4-羟基-3-甲氧基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基；Ar芳杂环为吡啶芳杂环，优选3-吡啶基。式（1）中的R1,R2,R3为烷基,烷氧基，羟基，卤素或氢；优选异丙基，甲氧基，4-羟基，2-氟，2-氯。所述的4-芳甲基姜黄素类似物为下表的化合物1-9；本专利技术所述的4-芳甲基姜黄素类似物在制备Hsp90抑制剂中的应用。本专利技术所述的4-芳甲基姜黄素类似物作为Hsp90抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。具体地说，本专利技术所述4-芳甲基姜黄素类似物的化学结构通式为：其中Ar为芳环或芳杂环，R1,R2,R3中至少有一个为非氢取代基。式（Ⅰ）中的Ar所代表的基团为：取代苯基或杂环,取代苯基优选羟基取代或烷氧基取代或卤代苯基最优选4-羟基-3-甲氧基苯基（见实施例4,5,6）和3，4，5-三甲氧基苯基（见实施例7,8,9）。所述的杂环优选吡啶基,吡咯基或呋喃基,最优选3-吡啶基（见实施例10,11,12）。4位苯甲基上的取代基可以是R1,R2,R3中的至少一个非氢取代基，或者有两个取代基如R2,R3，最多可以有三个取代基如R1,R2,R3，R1,R2,R3可以是相同的基团也可以是不同的基团，如可以R1=R2，也可以，R1≠R2，所述的取代基优选烷基,烷氧基，卤素，卤代烷基或硝基,最优选甲氧基,羟基，异丙基,氟，三氟甲基或硝基；最优选的苯基上的取代基为2-氟（见实施例6,9,12）；2-氯（见实施例5,8,11）；4-羟基-3-甲氧基（见实施例4,7,10）。上述最优选的4-芳甲基姜黄素类似物即化合物1-9（见表1）。本专利技术目的之二在于提供4-芳甲基姜黄素类似物作为Hsp90抑制剂在制备治疗乳腺癌药物的应用。本专利技术的4-芳甲基姜黄素类似物，可用于但不局限于作为乳腺癌的药物。根据本专利技术的实施方案，本专利技术所述的治疗癌症的4-芳甲基姜黄素类似物，可以治疗的癌症的例子包括但不局限于乳腺癌。本专利技术的有益效果为：本专利技术的4-芳甲基姜黄素类似物体外均能显著抑制人乳腺癌肿瘤细胞的增殖,其中化合物4，7对SKBr3细胞抑制活性比化合物1强5倍和17倍，对MCF7细胞抑制活性比化合物1强4倍和3倍。从表2得到初步构效关系：Ar活性顺序从大到小为：3-吡啶基>3，4，5-三甲氧基>3-甲氧基-4-羟基；例如：固定4位取代苯甲基不变，对SkBr3细胞抑制活性化合物7(0.509μM)>化合物4(1.66μM)>化合物1(8.55μM)；4位取代苯甲基上取代基活性顺序从大到小为：3-甲氧基-4-羟基>Cl>F。例如：固定Ar不变，对SkBr3细胞抑制活性化合物1(8.55μM)>化合物2(9.26μM)>化合物3(10.2μM)；化合物4，7活性明显比化合物1强。本专利技术的4-芳甲基姜黄素类似物体外能够显著抑制人乳腺癌肿瘤细胞的增殖,见表2；说明本专利技术的4-芳甲基姜黄素类似物可用于作为制备治疗乳腺癌的药物。附图说明图1为化合物1对人乳腺癌细胞SKBr3中的Hsp70及其客户蛋白Her2表达的影响图。在图1中，显示化合物1作用SKBr324h后相关蛋白表达的westernblot分析结果。图1表明随着化合物1浓度（10,20,40μM）的增加，Hsp90的客户蛋白Her2在24h的作用时间下，呈现明显降解趋势，而Hsp70的表达量上调，即化合物1对Hsp90的客户蛋白有降解抑制作用。这一方式与阳性对照的Hsp90抑制剂NPU-AUY922（NPU,0.5μM）一致。DMSO(D)为阴性对照。图2为化合物2，3，4，7，姜黄素，化合物1对人乳腺癌细胞SKBr3中的Hsp70及其客户蛋白Her2表达的影响图。在图2中，显示化合物1作用SKBr3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式1结构的4‑芳甲基姜黄素类似物式1式中Ar为芳环或芳杂环，R1,R2,R3中至少有一个为非氢取代基。
【技术特征摘要】
2014.03.07 CN 201410082729.81.一种4-芳甲基姜黄素类似物，其特征在于，为如下中的化合物1、化合物2或化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘洋，许建华，叶敏，吴丽贤，吴群丹，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：福建;35
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