本发明专利技术涉及医药技术领域，公开了一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物及其制备方法。本发明专利技术所述维甲酸类药物组合物颗粒大小均匀，稳定性好，皮肤释药量和滞留量高，局部作用的效率较高，有利于停留在皮肤表皮层内起效，而单位面积渗透量极低，药物本身很难进入血液，降低了全身性不良反应。并且本发明专利技术所述经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物颗粒细腻、稠度适宜、易于涂展，具有良好皮肤涂抹感觉，不阻塞毛孔，易洗除。本发明专利技术所述维甲酸类药物组合物的制备方法操作简便，制备的维甲酸类药物组合物颗粒大小均一，90％粒子在1～5μm，99％粒子在10μm以内，便于推广使用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体的说是涉及。
技术介绍
维甲酸类药物是一大类化学结构与维生素A相类似的化合物，20世纪20年代，人们发现维生素A (视黄醇)在正常上皮细胞的增殖和分化中起着重要的作用，对正常上皮的形成、发育及维持起着不可替代的作用，Karrer等于1931年测出了维生素A的结构式，1943 年首次人工合成了维生素A，之后人们先后合成了维A酸、T异维A酸。1960年德国皮肤家 Stuttgen开始将维甲酸类药物外用于各种角化不良及角化过度性皮肤病，并取得成功。然而，在治疗这些疾病时维甲酸类药物的治疗剂量接近它的中毒剂量，从而严重限制了维甲酸类药物的临床应用。为了获取高效低毒的化合物，人们对维生素A的化学结构进行了改造，，产生了 1500余种与维生素A的结构类似物，统称为“Retinoids”。目前人工合成维甲酸类药物已达2500余种，对痤疱、银屑病、多种角化异常性皮肤病等约120余种皮肤病治疗有效，被广泛用于治疗各种角化异常性皮肤病、光老化性皮肤病以及多种皮肤肿瘤，并取得了较好的治疗效果。因此，维甲酸在皮肤科的临床应用被称为皮肤科治疗学的“第三个里程碑”。目前维甲酸类药物按其化学结构不同可分为三类第一代包括维甲酸 (tretinoin)、异维甲酸(isotertinoin)、维胺酯(viatninati)等，主要应用于痤疮、银屑病、鱼鳞病等的治疗；第二代包括阿维A酯(etretinate)、阿维A(aCitretin)等，主要应用于毛囊角化症、毛发红糠疹、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、鱼鳞病等的治疗；第三代包括芳香维甲酸(arotinoid)、芳香维甲酸乙酯(aroti2noid ethylester)、甲磺基芳香维甲酸 (arotinoid methylsulfone)、他扎罗汀(tazarotene)、阿达中白林(adapalene)等，对瘦疫、 银屑病、鱼鳞病、毛囊角化症、角化棘皮瘤、SCC、T淋巴细胞癌、扁平苔藓等疾病的治疗效果较好。然而，维甲酸类化合物绝大多数不溶于水，如阿达帕林几乎不溶于水，微溶于乙醇，属于水难溶且油难溶的药物。目前市售维甲酸类原料药粒径在100 μ m 200 μ m之间， 粒径范围广，由于其较强的疏水性，难以找到安全且溶解效果好的溶剂将其溶解，因此制备成混悬凝胶后，药物颗粒大小的不均勻。人体皮肤允许药物通过的通道主要是角质层细胞以及细胞间隙的毛囊皮脂腺等，外用制剂中生理活性的药物颗粒粒度大小极大地影响着药物进入皮肤的速度和程度。药物颗粒大小的不均勻性易导致药效的不均勻，易使面部或其它病灶部位局部浓度过高而引发脱皮、红肿、刺痛及各种过敏反应。同时由于药物颗粒中的大颗粒难以透过皮肤角质层或角质层脂质间隙，造成药效较差。而且颗粒大小不均勻，涂抹时有一定颗粒感，某种程度上影响了患者的顺应性。此外，在贮存过程中易出现颗粒聚集长大，产生超过药典所规定180 μ m的现象。乳膏同样存在上述问题且肤感油腻，不易洗除，甚至阻塞毛孔。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术目的是提供一种药物颗粒大小均勻、适于透过人体皮肤渗透、具有良好皮肤涂抹感觉的经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物，包括(1)药学上可接受形式的含量为总重量的0. 0001 20%的维甲酸类化合物；(2)药学可接受的胶凝剂；(3)至少一种润湿剂；(4)至少一种表面活性剂；(5)至少一种金属离子螯合剂；(6)至少一种防腐剂；(7)pH 调节剂；(8) /K。本专利技术所述经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物包括维甲酸类化合物、胶凝剂、 润湿剂、表面活性剂、金属离子螯合剂、防腐剂、PH调节剂和水。表面活性剂和润湿剂可以改善由于药物粒径过小而发生的静电聚集现象，避免药物颗粒聚集，保证药物颗粒大小均勻。本专利技术所述维甲酸类药物组合物中所述维甲酸类化合物含量为药物组合物总重量的0. 0001 20%。在一些实施例中，所述维甲酸类化合物含量为总重量的0. 005% 10%。在某些实施例中，为0.01% 1%。本专利技术所述维甲酸类药物组合物中所述维甲酸类化合物选自维甲酸、异维甲酸、 维胺酯、阿维甲酯、阿维甲酸、他扎罗汀、阿达帕林及其盐。在一些实施例中，所述维甲酸类化合物为维甲酸、异维甲酸、他扎罗汀、阿达帕林及其盐。在某些实施例中，所述维甲酸类化合物为阿达帕林及其盐。在一些实施例中，本专利技术所述维甲酸类药物组合物中所述维甲酸类化合物为阿达帕林及其盐，含量占总重量的0.005% 10%。在某些实施例中，为0.01% 1%。为了保证本专利技术所述维甲酸类药物组合物适于通过人体皮肤毛囊皮脂腺，本专利技术所述维甲酸类药物组合物中所述维甲酸类化合物至少80%数量的粒子粒径小于20μπκ 90%数量的粒子粒径小于50 μ m和至少99%粒子粒径小于100 μ m。在一些实施例中，所述维甲酸类化合物至少90%数量的粒子粒径小于20 μ m、99%数量的粒子粒径小于50 μ m。在一些实施例中，所述维甲酸类化合物至少90%数量的粒子粒径小于10ym、99%数量的粒子粒径小于20μπι。在某些实施例中，所述维甲酸类化合物至少99%数量的粒子粒径小于 10 μ m。本专利技术所述维甲酸类药物组合物包含一种或多种表面活性剂，它不溶解活性成分，不引起活性成分性质的改变，改善了活性成分的分散性及润湿性，通过降低表面张力， 表面活性剂能使活性成分有更大的铺展，从而有助于维甲酸类化合物固体颗粒的均勻分散，其中所述表面活性剂可以是阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂，优选为非离子型表面活性剂。在一些实施例中所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆182、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯60、聚山梨酯80中的一种或几种。在某些实施例中，所述非离子型表面活性剂为聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆188与聚山梨酯80的组合或泊洛沙姆188与聚氧乙烯氢化蓖麻油的组合。本专利技术所述维甲酸类药物组合物中所述表面活性剂含量为总重量的0.001% 10 %。在一些实施例中，所述表面活性剂含量为总重量的0.05^-5%,在某些实施例中为 0. 1%。润湿剂具有良好相容性，对皮肤有保湿功能，因此本专利技术所述维甲酸类药物组合物包含一种或多种润湿剂，其中所述润湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、1，3_ 丁二醇、聚乙二醇、乙醇、脲或氨基酸中的一种或多种。在一些实施例中，所述润湿剂为甘油、丙二醇或1， 3-丁二醇。在某些实施例中，为丙二醇。本专利技术所述维甲酸类药物组合物中所述润湿剂含量为总重量的 50%。在一些实施例中，所述润湿剂含量为总重量的 30%，在某些实施例中为 15%。本专利技术所述维甲酸类药物组合物还包括胶凝剂、金属离子螯合剂、防腐剂和pH调节剂。胶凝剂其能赋予组合物足够的粘度以使维甲酸类化合物保持好的形态以局部施药。其中所述胶凝剂选自卡波姆、黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、交联聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮或明胶中的一种或多种。在一些实施例中，所述胶凝剂为卡波姆。在某些实施例中，为卡波姆980。本专利技术所述维甲酸类药物组合物中所述胶凝剂含量为总重量的0. 0本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物，其特征在于，包括：（１）药学上可接受形式的含量为总重量的０．０００１～２０％的维甲酸类化合物；（２）药学可接受的胶凝剂；（３）至少一种润湿剂；（４）至少一种表面活性剂；（５）至少一种金属离子螯合剂；（６）至少一种防腐剂；（７）ｐＨ调节剂；（８）水。
【技术特征摘要】
1.一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物，其特征在于，包括(1)药学上可接受形式的含量为总重量的0.0001 20%的维甲酸类化合物；(2)药学可接受的胶凝剂；(3)至少一种润湿剂；(4)至少一种表面活性剂；(5)至少一种金属离子螯合剂；(6)至少一种防腐剂；(7)pH调节剂；(8)水。2.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述维甲酸类化合物含量为总重量的 0. 005% 10%。3.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述维甲酸类化合物选自维甲酸、异维甲酸、维胺酯、阿维甲酯、阿维甲酸、他扎罗汀、阿达帕林及其盐。4.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述维甲酸类化合物为阿达帕林及其盐， 含量占总重量的0. 005% 10%。5.根据权利要求1所述组合物，所述维甲酸类化合物至少80%数量的粒子小于20μ m、 90%数量的粒子小于50 μ m、至少99%粒子小于100 μ m。6.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。7.根据权利要求6所述组合物，其特征在于，所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆 182、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯60、聚山梨酯80中的一种或几种。8.根据权利要求7所述组合物，其特征在于，所述非离子型表面活性剂为聚山梨酯80、 聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆188与聚山梨酯80的组合或泊洛沙姆188与聚氧乙烯氢化蓖麻油的组合。9.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述表面活性剂含量为总重量的 0. 001% 10%。10.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述润湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、 1，3_ 丁二醇、聚乙二醇、乙醇、脲或氨基酸中的一种或多种。11.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述润湿剂含量为总重量的-50%。12.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述胶凝剂选自卡波姆、黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、交联聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮或明胶中的一种或几种，其含量为总重量的0. 001% 10%。13.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述金属离子螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠、二乙烯三胺五乙酸五钠或二者的组合...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵玉姣，马廉正，陈航平，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：44
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