本发明专利技术涉及一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂及其制备方法，由人参皂甙Rg3和可降解高分子聚合物纤维组成复合物，人参皂甙Rg3以无晶形式分散在可降解高分子聚合物纤维中，人参皂甙Rg3占复合物质量的0.1％～50％，可降解高分子聚合物纤维直径为5nm～10um。本发明专利技术采用人参皂甙Rg3和可降解高分子聚合物溶解于有机溶剂形成混合溶液，将混合溶液以静电纺丝的方法进行纺丝后真空干燥制备获得。本发明专利技术提高了人参皂甙Rg3在瘢痕局部有效药物释放浓度和有效药物作用时间，提高了药物的利用度，实现了药物的长期释放，满足了人参皂甙Rg3的临床治疗的要求，具有适应性强，工艺简单、成本低廉、重复性好等特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，尤其是涉及。
技术介绍
瘢痕的治疗是临床上非常棘手的问题，目前局部药物注射治疗法是国内外主要的治疗手段，局部药物注射治疗法主要通过在瘢痕局部注射皮质类固醇药物和抗肿瘤药物， 每月注射一次，治疗周期至少需要一年，患者常不能按时接受规律治疗，从而影响了疗效。 而且局部长期反复注射药物还带来毒副作用，如局部组织坏死、伤口不愈合、皮下组织萎缩、皮肤色素改变等。人参皂甙Rg3(Ginsenoside-Rg3，GS-Rg3)是日本学者北川勋于1983年由红参中分离得到的微量成分，其分子式为C42H72013，分子量为784. 30，化学名为20 (R)-达玛烷烯二醇-3-0- β -D-葡萄吡喃糖基(1-2) - β D葡萄吡喃糖，为白色粉末，属难溶性药物，其微溶于甲醇、乙醇，水中溶解度低，不溶于乙醚、氯仿[Cancer Science. 1996,87 :357-362.]。 近来刘鹤松等发现人参皂甙Rg3对人增生性瘢痕的成纤维细胞增殖有明显的抑制作用， 并能够诱导其凋亡[中国实验诊断学，2010，14(11) :1697-1700.]。程丽英等研究发现人参皂甙Rg3能减轻兔耳增生性瘢痕的形成，其机制可能为①抑制血管内皮生长因子 (VEGF)诱导的局部新生血管的形成，抑制过强的血管化反应；②直接抑制瘢痕成纤维细胞的生长增殖或诱导其凋亡，从而减少胶原的合成和分泌[组织工程与重建外科.2011,02: 1673-0364.]。此外，与其他治疗瘢痕的药物相比，人参皂甙Rg3为中药，具有更高的选择性，在抑制过度微血管化形成的同时，对于创口愈合中没有影响，毒副作用更少，临床应用也更为安全，可作为治疗瘢痕的新型药物。目前，人参皂甙Rg3药物使用方法主要通过药物直接混合到注射剂中形成悬浮液[Chinese Medical Journal. 2007 ;120 :584-588.]，然而，这种使用方式表现出药物溶解度低、药物团聚现象严重，注射进入体内，药物被吸收效率低，大量的药物被代谢掉，利用度很低，不能有效发挥药物的作用效果。由于，人参皂甙Rg3药物的溶解性差， 溶解溶剂种类有限，故目前其剂型研究主要为喷雾干燥颗粒和微胶囊技术[Bioscience， Biotechnology, and Biochemistry. 2008,72 :352-359. Chemical Research in Chinese Universities. 2008,24 :588-591.]。然而，研究发现使用上述方法，药物易于团聚和难于均勻复合在载体中，载体中药物包裹效率较低，体外研究中发现大量药物在初期会分散到释放液中，由于药物的溶解度低，药物不能被溶液充分溶解，从而降低其利用效率。在发现了人参皂甙Rg3对于瘢痕治疗的可能机理和安全性的同时，另一个直接影响人参皂甙Rg3在瘢痕临床治疗实际效果的瓶颈问题是，如何提高人参皂甙Rg3均勻复合或者包裹到药物，实现药物的缓慢释放和充分吸收，同时，在瘢痕局部保持有效药物释放浓度和药物作用时间，实现药物的长期释放，同时提高药物的被组织吸收率，减少用药量并保证治疗效果。目前，高分子聚合物纤维负载中药药物的植入给药剂型是局部缓释给药的理想方式之一。而用静电纺丝技术制得的高分子纤维，具有孔隙率高、比表面积大、纤维精细程度与均一性高、长径比大等优点，这些优点使其具备了现实的和潜在的众多应用价值。在简单和温和条件下可以将很多常规药物甚至是蛋白质分子加入到纺丝液中，在纺丝过程中使药物均勻分散或者包裹到纤维中，从而有效地避免了活性成分的变性失效。通过改变药物、载体材料、纤维结构特征，可以控制药物释放量和速率。另一方面，由于溶解人参皂甙Rg3和可降解高分子的常规有机溶剂之间难于互溶，且人参皂甙Rg3在普通有机溶剂中的溶解度有限，使得人参皂甙Rg3很难均勻分散在可降解高分子溶液中，溶液出现浑浊现象，不利于使用乳液电纺法实现人参皂甙Rg3在可降解高分子纤维中的均勻分散和药物包裹。这样就难以实现人参皂甙Rg3药物的缓慢释放和释放出的药物被有效吸收，难以满足人参皂甙Rg3的临床治疗的要求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂，该缓释制剂提高人参皂甙Rg3在瘢痕局部有效药物释放浓度和有效药物作用时间，提高药物的利用度，实现药物的长期释放，从而满足人参皂甙Rg3的临床治疗的要求。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现本专利技术的微/纳米纤维缓释制剂由人参皂甙Rg3和可降解高分子聚合物纤维组成复合物，人参皂甙Rg3以无晶形式分散在可降解高分子聚合物纤维中，人参皂甙Rg3占复合物质量的5% 25%，可降解高分子聚合物纤维直径为5nm 10um。在一个具体实施方式中，所述缓释制剂为复合物构成的膜片状、棍棒状、颗粒状、 粉末状或纤维聚集体。在一个具体实施方式中，所述膜片状缓释制剂厚度为5um 10mm，膜片状缓释制剂孔隙率为10% 99. 5%。在一个具体实施方式中，所述膜片状缓释制剂厚度为400um lOOOum，膜片状缓释制剂孔隙率为65. 0 % 85. 0 %。在一个具体实施方式中，所述膜片状缓释制剂厚度为500um，膜片状缓释制剂孔隙率为82. 5%。在一个具体实施方式中，所述可降解高分子聚合物为聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯和聚酸酐中的一种或几种。在一个具体实施方式中，所述可降解高分子聚合物纤维以无序、定向、图案化或编织方式排列。在一个具体实施方式中，所述可降解高分子聚合物纤维直径为lum。在一个具体实施方式中，所述人参皂甙Rg3占复合物质量的2% -25%。本专利技术的另一目的，在于提供一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂的制备方法。本专利技术的制备方法采用人参皂甙Rg3和可降解高分子聚合物溶解于有机溶剂形成混合溶液，将混合溶液以静电纺丝的方法进行纺丝后真空干燥，所述有机溶剂包括三氟乙酸、三氟乙醇和六氟异丙醇中的一种或几种。在一个具体实施方式中，所述方法包括以下步骤(1)将人参皂甙Rg3溶解于有机溶剂中形成混合溶液A，其中保证混合溶液A为澄清透明状；(2)将可降解高分子聚合物溶解于有机溶剂中形成混合溶液B ；(3)将步骤(1)的形成混合溶液A倒入搅拌的步骤( 形成的混合溶液B中，搅拌形成混合溶液C，将混合溶液C以静电纺丝的方法进行纺丝，真空干燥获得产物。在一个具体实施方式中，所述步骤(1)中的有机溶剂为三氟乙醇、三氟乙酸和六氟异丙醇中的一种或几种，其中有机溶剂质量为人参皂甙Rg3质量的5-20倍；进一步的，优选有机溶剂质量为人参皂甙Rg3质量的8-12倍。在一个具体实施方式中，所述步骤O)中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮和四氢呋喃中的一种或几种，其中有机溶剂质量为可降解高分子聚合物质量的2-10倍；进一步的，优选有机溶剂质量为可降解高分子聚合物质量的5-7倍。在一个具体实施方式中，所述可降解高分子聚合物为聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯和聚酸酐中的一种或几种，其中可降解高分子聚合物质量为人参皂甙Rg3质量的4-本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种用于治疗瘢痕的微／纳米纤维缓释制剂，其特征在于，该缓释制剂由人参皂甙Ｒｇ３和可降解高分子聚合物纤维组成复合物，人参皂甙Ｒｇ３以无晶形式分散在可降解高分子聚合物纤维中，人参皂甙Ｒｇ３占复合物质量的０．１％～５０％，可降解高分子聚合物纤维直径为５ｎｍ～１０ｕｍ。
【技术特征摘要】
1.一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂，其特征在于，该缓释制剂由人参皂甙 Rg3和可降解高分子聚合物纤维组成复合物，人参皂甙Rg3以无晶形式分散在可降解高分子聚合物纤维中，人参皂甙Rg3占复合物质量的0. 50%，可降解高分子聚合物纤维直径为5nm IOum02.根据权利要求1所述的一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂，其特征在于，所述的缓释制剂为复合物构成的膜片状、棍棒状、颗粒状、粉末状或纤维聚集体。3.根据权利要求2所述的一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂，其特征在于，膜片状的缓释制剂的厚度为5um 10mm，孔隙率为10^-99.5 ^4.根据权利要求2所述的一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂，其特征在于，膜片状的缓释制剂的厚度为400um 800um，孔隙率为65. 0% 85. 0%。5.根据权利要求2所述的一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂，其特征在于，膜片状的缓释制剂的厚度为500um，孔隙率为85. 0%。6.根据权利要求1所述的一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂，其特征在于，所述的可降解高分子聚合物选自聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、 聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯或聚酸酐中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂，其特征在于，所述的可降解高分子聚合物纤维以无序、定向、图案化或编织方式排列。8.根据权利要求1所述的一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂，其特征在于，所述的可降解高分子聚合物纤维直径为lum。9.根据权利要求1所述的一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂，其特征在于，所述的人参皂甙Rg3占复合物质量的10%。10.根据权利要求1所述的一种用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂，其特征在于， 瘢痕为增生性瘢痕。11.一种如权利要求1所述的用于治疗瘢痕的微/纳米纤维缓释制剂的制备方法，其特征在于，该方法采用人参皂甙Rg3和可降解高分子聚合物溶解于有机溶剂形成混合溶液， 将混合溶液以静电纺丝的方法进行纺丝后真空干燥，其中，采用的有机溶剂选自三氟乙酸、 三氟乙醇或六氟异丙醇中的一种或几...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔文国，常江，张余光，程丽英，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：31
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