盐酸法舒地尔的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸法舒地尔的制备方法，1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪，不经色谱柱分离纯化方法，割去大量有机溶剂洗脱，不用多次减压浓缩，繁琐耗时的过程。盐酸法舒地尔粗品选用甲醇做重结晶溶剂，使制备工艺的步骤减少，并且节约能源，降低成本。将未经干燥的用卡尔-弗休氏法测定水分后折纯的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐溶于水和二氯甲烷中，加碳酸氢钠中和后，分层，将分取的5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷液和高哌嗪的二氯甲烷液进行缩合，加水水洗，分出二氯甲烷层干燥后，向二氯甲烷中通入干燥氯化氢气体，得盐酸法舒地尔粗品。于甲醇中重结晶，得精品，为白色或类白色结晶性粉末。精品以5-异喹啉磺酸计算，收率为66.3％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。与现有的制备方法盐酸法舒地尔的收率得到提高。1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐系日本旭化成化学工业公司(Asahichemical Industry Co, Ltd)研发的异喹啉磺酰胺化合物。本品不仅能抑制细胞内游离钙离子的活动，而且还能抑制蛋白激酶A，G，C和肌球蛋白轻链激酶，即抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管。法舒地尔通过抑制RHO激酶，可增加NOS 的表达，促进NO的生成，发挥对组织损伤的保护作用。临床上用于改善及预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。有关盐酸法舒地尔合成方法，可参见.合成路线如下权利要求1.一种，包括以下处理步骤(a)、5_异喹啉磺酰氯盐酸盐的制备在搅拌下，将lkg5-异喹啉磺酸置于IOL反应罐中，加8. 19kg氯化亚砜和40gDMF的混合物加热，在75-80°C搅拌回流池，减压蒸馏除去氯化亚砜；冷却后加入4kg 二氯甲烷；过滤、沉淀后用2. 7kgX2 二氯甲烷洗涤两次，抽干；(b)、1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪的制备在搅拌下，将用卡尔-弗休氏法测定水分后折纯的1. 14kg5-异喹啉磺酰氯盐酸盐置于 50L反应罐中，加入IOkg纯化水和13. 3kg 二氯甲烷，冰浴降温至0°C，加入碳酸氢钠调节 PH值至6，再加入13. 3kg二氯甲烷，分层；分取5-异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液，滴加到含有 1. 04kg高哌嗪的13. 3kg 二氯甲烷中，40min滴毕；升温维持在15 20°C反应2h ；反应完毕，分取二氯甲烷层，加入f5kgX2水洗涤两次；二氯甲烷相用400g无水硫酸镁干燥；(c)、盐酸法舒地尔粗品的制备将上述制备的溶液过滤，除去硫酸镁；向溶液中通入干燥氯化氢气体调节PH值至4 5 ；调节完毕，置于冰柜中静止析晶；放置5h，过滤，得到结晶于100°C干燥4h，得粗品；(d)、盐酸法舒地尔精品的制备将上述盐酸法舒地尔粗品按1 5的比例加入甲醇，再加入活性炭，加热回流，脱色反应30min，趁热过滤，滤液静止冷冻析晶；放置证，过滤，得到结晶于100°C干燥4h，得精品。2.一种，包括以下处理步骤(a)、5_异喹啉磺酰氯盐酸盐的制备在搅拌下，将lkg5-异喹啉磺酸置于IOL反应罐中，加8. 19kg氯化亚砜和40gDMF的混合物加热，在75-80°C搅拌回流池，减压蒸馏除去氯化亚砜；冷却后加入4kg 二氯甲烷；过滤、沉淀后用2. 7kgX2 二氯甲烷洗涤两次，抽干；(b)、1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪的制备将57g5-异喹啉磺酰氯盐酸盐溶于500ml纯化水，搅拌冰浴降温至0°C，加入碳酸氢钠调节PH值至6，加入IOOOml 二氯甲烷，分层；分取的5-异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液滴加到含有52g高哌嗪的500ml 二氯甲烷中，20min滴毕；升温维持在15 20 V反应池；加入300ml X 2水洗涤两次；向二氯甲烷相滴加盐酸溶液调节pH至5-6，分取酸水层；下层加 250ml纯化水再提取一次，合并酸水层溶液；加入2g活性炭脱色20min，趁热过滤；滤液中再加2g亚硫酸氢钠，滴加氢氧化钠调节pH至10，溶液用IOOOml 二氯甲烷提取两次，所得二氯甲烷层溶液用500ml X 2水洗两次，加入20g无水硫酸镁干燥；(c)、盐酸法舒地尔粗品的制备将上述制备的溶液过滤，除去硫酸镁；向溶液中通入干燥氯化氢气体调节pH至4 5， 置于冰柜中静止析晶；放置5h，过滤，得结晶于100°C干燥4h，得粗品；(d)、盐酸法舒地尔精品的制备将上述盐酸法舒地尔相品按1 5的比例加入甲醇，加入活性炭，加热回流，反应脱色 30min，趁热过滤，滤液静止冷冻析晶；放置证，过滤，得到结晶于100°C干燥4h，得精品。3.根据权利要求1或2所述的，其特征在于所述盐酸法舒地尔的收率依照5-异喹啉磺酰为66. 3%。全文摘要本专利技术涉及一种，1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪，不经色谱柱分离纯化方法，割去大量有机溶剂洗脱，不用多次减压浓缩，繁琐耗时的过程。盐酸法舒地尔粗品选用甲醇做重结晶溶剂，使制备工艺的步骤减少，并且节约能源，降低成本。将未经干燥的用卡尔-弗休氏法测定水分后折纯的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐溶于水和二氯甲烷中，加碳酸氢钠中和后，分层，将分取的5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷液和高哌嗪的二氯甲烷液进行缩合，加水水洗，分出二氯甲烷层干燥后，向二氯甲烷中通入干燥氯化氢气体，得盐酸法舒地尔粗品。于甲醇中重结晶，得精品，为白色或类白色结晶性粉末。精品以5-异喹啉磺酸计算，收率为66.3％。文档编号C07D401/12GK102241669SQ201010170400公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月13日 优先权日2010年5月13日专利技术者李旭, 李晓东, 毛铭, 苏焕臣, 谢文博 申请人:吉林省博大伟业制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种盐酸法舒地尔的制备方法，包括以下处理步骤：（ａ）、５－异喹啉磺酰氯盐酸盐的制备在搅拌下，将１ｋｇ５－异喹啉磺酸置于１０Ｌ反应罐中，加８．１９ｋｇ氯化亚砜和４０ｇＤＭＦ的混合物加热，在７５－８０℃搅拌回流３ｈ，减压蒸馏除去氯化亚砜；冷却后加入４ｋｇ二氯甲烷；过滤、沉淀后用２．７ｋｇ×２二氯甲烷洗涤两次，抽干；（ｂ）、１－（５－异喹啉磺酰基）高哌嗪的制备在搅拌下，将用卡尔－弗休氏法测定水分后折纯的１．１４ｋｇ５－异喹啉磺酰氯盐酸盐置于５０Ｌ反应罐中，加入１０ｋｇ纯化水和１３．３ｋｇ二氯甲烷，冰浴降温至０℃，加入碳酸氢钠调节ｐＨ值至６，再加入１３．３ｋｇ二氯甲烷，分层；分取５－异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液，滴加到含有１．０４ｋｇ高哌嗪的１３．３ｋｇ二氯甲烷中，４０ｍｉｎ滴毕；升温维持在１５～２０℃反应２ｈ；反应完毕，分取二氯甲烷层，加入６ｋｇ×２水洗涤两次；二氯甲烷相用４００ｇ无水硫酸镁干燥；（ｃ）、盐酸法舒地尔粗品的制备将上述制备的溶液过滤，除去硫酸镁；向溶液中通入干燥氯化氢气体调节ｐＨ值至４～５；调节完毕，置于冰柜中静止析晶；放置５ｈ，过滤，得到结晶于１００℃干燥４ｈ，得粗品；（ｄ）、盐酸法舒地尔精品的制备将上述盐酸法舒地尔粗品按１∶５的比例加入甲醇，再加入活性炭，加热回流，脱色反应３０ｍｉｎ，趁热过滤，滤液静止冷冻析晶；放置５ｈ，过滤，得到结晶于１００℃干燥４ｈ，得精品。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苏焕臣，谢文博，李旭，毛铭，李晓东，
申请(专利权)人：吉林省博大伟业制药有限公司，
类型：发明
国别省市：22