用作蛋白酶抑制剂的氨基胍和烷氧基胍类化合物制造技术

式Ⅰ化合物： ＊＊＊ 或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中： Ｒ↑［１］是Ｃ↓［３－８］烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基或杂芳基之一，这些基团可以被任选性取代； Ｚ是－ＮＲ↑［１０］ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１０］－、－ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｒ↑［ｙ］Ｒ↑［ｚ］）－、－Ｃ（Ｒ↑［ｙ］Ｒ↑［ｚ］）ＮＲ↑［１０］－、－ＯＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］Ｏ－、－ＯＣ（Ｒ↑［ｙ］Ｒ↑［ｚ］）－、－Ｃ（Ｒ↑［ｙ］Ｒ↑［ｚ］）Ｏ－、－ＮＲ↑［１０］ＣＯ－或－ＣＯＮＲ↑［１０］－之一； Ｒ↑［ｙ］和Ｒ↑［ｚ］彼此独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基之一； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］彼此独立地是氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、三氟甲基、卤素、羟基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｘ］、－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［ｘ］或－ＯＲ↑［ｘ］之一，或当位于两个相邻的碳原子上时，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］还可以合在一起形成－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－之一，其中ｑ是２－６，Ｒ↑［４］如上所定义； 各Ｒ↑［ｘ］彼此独立地是氢、烷基或环烷基之一，其中所述烷基或环烷基可以任选性地有一个或多个不饱和键； Ｙ是－Ｏ－、－ＮＲ↑［１０］－、－Ｓ－、－ＣＨＲ↑［１０］－或共价键之一； Ｘ是氧或ＮＲ↑［９］； Ｒ↑［９］是氢、烷基、环烷基或芳基之一，其中所述烷基、环烷基或芳基可以任选性地被氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、芳基、杂芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基取代； Ｒ↑［６］是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基（Ｃ↓［２－１０］）烷基、二烷基氨基（Ｃ↓［２－１０］）烷基或羧基烷基之一； Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基之一；或者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］合在一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］－，其中ｙ是零（化学键）、１或２，而Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］如上所定义；或Ｒ↑［７］或Ｒ↑［１２］合在一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－，其中ｑ是零（化学键）或１－８，而Ｒ↑［８］和Ｒ↑［１１］如上所定义；或Ｒ↑［８］和Ｒ↑［１１］合在一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－，其中ｒ是２－８，而Ｒ↑［７］和Ｒ↑［１２］如上所定义； …。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及具有酶抑制剂功能的新化合物，本专利技术尤其涉及新型的非肽类蛋白水解酶抑制剂。
技术介绍
蛋白酶是可以在单一的特异性肽键上裂解蛋白质的酶。蛋白酶可分为四类丝氨酸蛋白酶、硫醇或半胱氨酰蛋白酶、酸或门冬氨酰蛋白酶以及金属蛋白酶(Cuypers等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)257:7086(1982))。蛋白酶是各种生物活性所必需的，例如消化、血液凝块的形成和溶解、生殖以及对外来细胞和生物的免疫反应。异常的蛋白水解与人和其它哺乳动物的多种疾病状态有关。据推测，人嗜中性白细胞蛋白酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶G与以组织破坏为特征的疾病有关。所述疾病状态包括肺气肿、类风温性关节炎、角膜溃疡和肾小球性肾炎。(Barret，用作药物的酶抑制剂(EnzymeInhibitors as Drugs),Sandler编，University Park Press,Baltimore,(1980))。其它蛋白酶如纤溶酶、C-1酯酶、C-3转换酶、尿激酶、纤溶酶原激活物、顶体蛋白和血管舒缓素在哺乳动物的正常生物学功能中起重要作用。在许多情况下，在对哺乳动物进行治疗的过程中破坏一种或多种蛋白水解酶的功能是有益的。丝氨酸蛋白酶包括弹性蛋白酶(人白细胞)、组织蛋白酶G、纤溶酶、C-1酯酶、C-3转换酶、尿激酶、纤溶酶原激活物、顶体蛋白、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶和Xa因子和血管舒缓素。人白细胞弹性蛋白酶由多形核白细胞在炎症部位释放，因此是多种疾病的病因。组织蛋白酶G是另一种人中性白细胞丝氨酸蛋白酶。能够抑制这些酶活性的化合物预期具有抗炎作用，可用于治疗痛风、类风湿性关节炎和其它炎症性疾病，并可用于治疗肺气肿。胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶是消化酶。这些酶的抑制剂可用于治疗胰腺炎。尿激酶的抑制剂和纤溶酶原激活物可用于治疗过度细胞生长性疾病，例如良性的前列腺肥大、前列腺癌和牛皮癣。丝氨酸蛋白酶凝血酶在止血和血栓形成中起重要作用，并且作为一种多因子蛋白，在血小板、内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞、心脏和神经元上诱导多种作用(Tapparelli等，药物科学的趋势(Trendsin Pharmacological Sciences)14:366-367(1993)；Lefkovits和Topol，循环(Circulation)90(3):1522-1536(1994)；Harker，血液凝固和纤维蛋白溶解(Blood Coagulation and Fibrinolysis)5(Suppl 1):S47-S58(1994))。通过内源性途径(接触激活)或外源性途径(通过血浆暴露于非内皮的表面、细胞壁破损或组织因子释放而激活)引起的凝血级联的激活可以导致一系列集中于凝血酶的生物化学事件。凝血酶裂解纤维蛋白原最终形成止血的血栓(凝块形成)，通过独特的蛋白水解作用裂解细胞表面的凝血酶受体而强有力地激活血小板(Coughlin,Seminars in Hematology 31(4):270-277(1994))，并通过反馈机制自身放大其自身的生产。因此，凝血酶功能的抑制剂在心血管和非心血管疾病的患者中具有治疗潜力，所述疾病包括心肌梗塞；不稳定型心绞痛；中风；再狭窄；深静脉血栓形成；由创伤、脓毒症或肿瘤转移引起的弥散性血管内凝血；血液透析；心肺旁路手术；成人呼吸窘迫综合征；内毒素性休克；类风湿性关节炎；溃疡性结肠炎；硬结；转移；化疗过程中的凝固性过高；早老性痴呆；唐氏综合征；眼内纤维蛋白形成；以及伤口愈合。其它用途包括将所述凝血酶抑制剂作为抗凝剂包埋或物理连接在用于生产采血、血液循环和血液保存用装置的材料上，例如导管、血液透析机、采血注射器和试管、血液线导管和支架。Ⅹa因子是凝血途径中的另一种丝氨酸蛋白酶。Ⅹa因子可与磷脂膜上的Ⅴa因子和钙缔合，从而形成凝血酶原酶复合物。然后，该凝血酶原酶复合物将凝血酶原转变成凝血酶(Claeson，血液凝固和纤维蛋白溶解，5:411-436(1994)；Harker，血液凝固和纤维蛋白溶解，5(Suppl 1):S47-S58(1994))。Xa因子抑制剂被认为优于直接抑制凝血酶的试剂，因为直接的凝血酶抑制剂仍然允许大量新的凝血酶生成(Lefkovits和Topol，循环90(3):1522-1536(1994)；Harker，血液凝固和纤维蛋白溶解，5(Suppl 1):S47-S58(1994))。仍然需要作为强而有选择性的蛋白酶抑制剂的非肽类化合物，该化合物应比现有的蛋白酶抑制剂具有更高的生物利用度和更少的副作用。因此，其特征在于强的抑制能力和低的哺乳动物毒性的新型强效蛋白酶抑制剂是治疗各种病症、包括多种哺乳动物蛋白水解性疾病的潜在的有价值治疗剂。Ozawa等，Yakugaku Zasshi,95(8):966-74(1975)描述了多种苄基和亚苄基氨基胍和脒基腙化合物。例如，描述了如下的盐 和 在大鼠中测试了这些化合物对血压的影响。Augstein,J.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.),10(3):391-400(1967)公开了一系列如下结构式的芳氧基烷基氨基胍化合物 在某些化合物中，R1是甲氧基，R2是氢、R3和R4是氢或甲基。多种在芳环上带有氯和甲基取代基的所述氨基胍化合物显示出具有肾上腺素能神经元阻断特性并可在体外抑制多巴胺β-氧化酶。还公开了在芳环上带有一个或多个甲氧基取代基的氨基胍化合物的合成和试验。专利技术概述本专利技术涉及下式Ⅰ的新化合物。本专利技术还提供制备式Ⅰ化合物的方法。本专利技术的新化合物是蛋白酶、特别是胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶和Xa因子的强抑制剂。某些化合物通过直接的、选择性地抑制凝血酶显示出抗血栓形成活性，或者是可用于形成具有抗血栓形成活性化合物的中间体。本专利技术还包括用于在哺乳动物中抑制血小板减少、抑制血小板聚集物的形成、抑制纤维蛋白形成、抑制血栓形成和抑制栓塞物形成的组合物，该组合物含有本专利技术的化合物和可药用载体。这些组合物任选性地含有抗凝剂、抗血小板剂和血栓溶解剂。还可将该组合物加入到血液、血液制品或哺乳动物器官中以产生所需的抑制作用。本专利技术还提供在哺乳动物中抑制或治疗异常蛋白水解的方法，以及治疗如下疾病的方法心肌梗塞；不稳定型心绞痛；中风；再狭窄；深静脉血栓形成；由创伤、脓毒症或肿瘤转移引起的弥散性血管内凝血；血液透析；心肺旁路手术；成人呼吸窘迫综合征；内毒素性休克；类风湿性关节炎；溃疡性结肠炎；硬结；转移；化疗过程中的凝固性过高；早老性痴呆；唐氏综合征；眼内纤维蛋白形成；以及伤口愈合。本专利技术化合物其它用途是作为抗凝剂包埋或物理连接在用于生产采血、血液循环和血液保存用装置的材料上，例如导管、血液透析机、采血注射器和试管、血液导管和支架。本专利技术还包括在哺乳动物中减少表面血栓形成的方法，该方法包括将本专利技术的化合物共价或非共价连接在表面上。专利技术详述本专利技术包括式Ⅰ的化合物 Ⅰ或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中R1是烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基或杂芳基之一，这些基团可以被任选性取代；Z是-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．式Ⅰ化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中R1是C3-8烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基或杂芳基之一，这些基团可以被任选性取代；Z是-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-、-SO2O-、-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-或-CONR10-之一；Ry和Rz彼此独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基之一；R2、R3和R4彼此独立地是氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、三氟甲基、卤素、羟基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx之一，或当位于两个相邻的碳原子上时，R2和R3还可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定义；各Rx彼此独立地是氢、烷基或环烷基之一，其中所述烷基或环烷基可以任选性地有一个或多个不饱和键；Y是-O-、-NR10-、-S-、-CHR10-或共价键之一；X是氧或NR9；R9是氢、烷基、环烷基或芳基之一，其中所述烷基、环烷基或芳基可以任选性地被氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、芳基、杂芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基取代；R6是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基之一；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基之一；或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零(化学键)、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化学键)或1-8，而R8和R11如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2-8，而R7和R12如上所定义；各R10彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基之一；Ra、Rb和Rc彼此独立地是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基氧基、氰基或-CO2Rw；Rw是烷基、环烷基、苯基、苄基、或其中Rd和Rc彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rf是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rg是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rh是芳烷基或C1-6烷基；n是0-8；m是0-4。2．权利要求1的化合物，其中R1是C1-12烷基、C4-7环烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基或C6-14芳基之一，这些基团可以被任选性取代。3．权利要求1的化合物，其中R1是C3-8烷基、C4-7环烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基或C6-14芳基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个基团取代，所述基团彼此独立地选自烷基、羟基、硝基、三氟甲基、卤素、烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、氰基、芳基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基，羧基烷基、烷基烷氧基、单(羟基烷基)氨基、二(羟基烷基)氨基、单(羧基烷基)氨基、二(羧基烷基)氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、链烯基羰基、链炔基羰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、脒基、胍基、烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、三氟甲氧基、五氟乙氧基和R13R14NSO2-，其中R13和R14彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、单-和二-烷基氨基烷基、或R13和R14可以与它们所连接的氮原子合在一起形成3-7元环，其中还可以任选性地含有一个或多个除所述氮以外的杂原子，例如氧、硫或氮(NR15)，所述环优选是饱和的，并且所述环带有一个或两个任选性的取代基，其中所述任选性取代基和R15彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、单和二烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、链烷酰基、芳酰基、芳烷酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基。4．权利要求1的化合物，其中R1是杂芳基，该基团任选性地被一个或多个羟基、硝基、三氟甲基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氰基、脒基、胍基、羧基烷氧基、三氟甲氧基或五氟乙氧基取代。5．权利要求1的化合物，其中R1是吡啶基、吡唑基、噻吩基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基或四氢喹啉基，这些基团可以任选性地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、硝基、三氟甲基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氰基、脒基、胍基、羧基烷氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。6．权利要求1的化合物，其中Y是-O-、-NR10-或共价键之一，各R10是氢、C1-6烷基、苄基、苯乙基、C2-10羟基烷基或C2-7羧基烷基之一。7．权利要求6的化合物，其中Y是-O-。8．权利要求1的化合物，其中Z是-SO2NR10-、-SO2O-或-CH2O-。9．权利要求1的化合物，其中Ra、Rb和Rc是氢。10．权利要求1的化合物，其中R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羟基烷基或C2-10羧基烷基。11．权利要求1的化合物，其中R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，并且y是0、1或2。12．权利要求1的化合物，其中n是1-4。13．权利要求1的化合物，其中m是0、1、2或3。14．权利要求1的化合物，其中，m和n分别是0，并且R7、R8、R11和R12分别是氢。15．权利要求1的化合物，其中R2和R4是氢，R3是甲基。16．权利要求1的化合物，其中，其中R1是C6-10芳基、吡啶基、噻吩基、喹唑啉基、喹啉基或四氢喹啉基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、硝基、三氟甲基、卤素、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷氧羰基基氨基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、C2-10单(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳(C1-6)烷氧羰基、C2-6链炔基羰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、脒基、胍基、C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、羧基烷基氨基、氰基、三氟甲氧基、五氟乙氧基和R13R14NSO2-，其中R13和R14彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、单-和二-烷基氨基烷基、或R13和R14可以与它们所连接的氮原子合在一起形成3-7元环，其中还可以任选性地含有一个或多个除所述氮以外的杂原子，例如氧、硫或氮(NR15)，所述环优选是饱和的，并且所述环带有一个或两个任选性的取代基，其中所述任选性取代基和R15彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、单和二烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、链烷酰基、芳酰基、芳烷酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基；Z是-SO2O-、-SO2NR10-、-C(RyRz)O-或-OC(RyRz)-之一，其中Ry和Rz是氢；R2、R3和R4彼此独立地是氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、苯基、苄基、三氟甲基、卤素、羟基(C1-4)烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、羧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧基甲基或C1-4烷氧基之一；或者，当R2和R3位于两个相邻的碳原子上时，还可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定义；Y是-O-、-S-、-NR10-或共价键之一；Ra、Rb和Rc彼此独立地是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、苯氧基、C1-4烷氧羰基、苄氧羰基、氰基、或之一，其中Rh是苄基、甲基、乙基、异丙基、仲丁基或叔丁基，其中Rf是氢或C1-6烷基；R6是氢、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羟基烷基、C2-10氨基烷基、单(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基之一；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羟基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零或1、2或3，而R8和R11如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定义；R9是氢或C1-10烷基，所述烷基可以任选性地氨基、单(C1-4)烷基氨基、C1-6烷氧基、羟基、羧基、苯基、C1-4烷氧羰基、C6-10芳(C1-4)烷氧羰基、C1-6酰基氨基、氰基或三氟甲基取代；各R10彼此独立地是氢、C1-6烷基、苄基、苯基、C2-10羟基烷基、C2-10氨基烷基、C1-4单烷基氨基(C2-8)烷基、C1-4二烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基；n是0-8；m是0-4。17．权利要求1的化合物，其中，其中R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基或异喹啉基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基或二甲氨基取代；Z是-SO2O-、-SO2NR10-、-CH2O-或-OCH2-之一；R2和R3是氢或C1-4烷基，或者R2和R3可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-；R4是氢、甲基、甲氧基或三氟甲基之一；Y是-O-、-NR10-或共价键之一；Ra、Rb和Rc是氢、羟基、或其中Rh是苄基或叔丁基，其中Rf是氢或甲基；R6是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基或甲氨基(C2-8)烷基；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羟基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化学键)或1、2或3，而R8和R11如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定义；R9是氢或C1-4烷基；各R10彼此独立地是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基、甲氨基(C2-8)烷基；n是0-4；m是0、1、2或3。18．权利要求1的化合物，其中，其中R1被C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基或R13R14NSO2-取代的苯基，其中R13和R14彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、单-和二-(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基，或R13和R14可以与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环，所述杂环选自N-吗啉代磺酰基、N-哌嗪基磺酰基(被C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷基羰基、吗啉代或C6-10芳基羰基任选性地N’取代)、N-吡咯基磺酰基、N-哌啶基磺酰基、N-吡咯烷基磺酰基、N-二氢吡啶基磺酰基、N-吲哚基磺酰基，其中所述杂环可以被一个或两个如下取代基任选性取代，所述取代基选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、杂环、杂环烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、单和二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C6-10芳酰基、C6-10芳(C1-4)烷酰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基；Z是-SO2O-、-SO2NR10、-CH2O-或-OCH2-之一；R2和R3是氢或C1-4烷基，或者R2和R3可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-；R4是氢、甲基、甲氧基或三氟甲基之一；Y是-O-、-NR10-或共价键之一；Ra、Rb和Rc是氢、羟基、或其中Rh是苄基或叔丁基，其中Rf是氢或甲基；R6是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基或甲氨基(C2-8)烷基；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羟基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化学键)或1、2或3，而R8和R11如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定义；R9是氢或C1-4烷基；各R10彼此独立地是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基、甲氨基(C2-8)烷基；n是0-4；m是0、1、2或3。19．权利要求1的化合物，其中-Z-R1连接在苯环Y的间位上。20．下式化合物(Ⅱ)或其溶剂化物、水合物、可药用盐或前药，其中R21是苯基、萘基、噻吩基、喹啉基或异喹啉基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基或二甲氨基；并且当R21是苯基时，所述苯基可以任选性地被C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、N-吗啉代磺酰基或R22R23NSO2-取代，其中R22和R23彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、单-和二...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·E·汤姆苏克，R·M·索尔，鲁天保，C·L·菲德，C·R·伊里格，T·P·马科坦，T·P·斯塔格纳罗，
申请(专利权)人：三维药物公司，
类型：发明
国别省市：