具有固体纤维蛋白原和固体凝血酶的载体制造技术

本发明专利技术涉及一种固体组合物，主要由ａ）一种载体，所述载体具有至少下述一种物理性质：弹性模量范围为５－１００Ｎ／ｃｍ，如１０－５０Ｎ／ｃｍ；密度为１－１０ｍｇ／ｃｍ↑［３］，腔直径大于０．７５ｍｍ且小于４ｍｍ和／或具有腔平均直径小于３ｍｍ，和均匀分散并固定在所述载体上的ｂ）固体纤维蛋白原、和ｃ）固体凝血酶组成。所述载体是一种生物可降解聚合物如聚透明质酸、多羟基酸例如乳酸、葡糖酸、羟基丁酸、一种纤维素、胶质或胶原如胶原海绵例如主要由胶原Ｉ型纤维组成的胶原海绵。所述纤维蛋白原和凝血酶优选是人体的、从一种天然来源纯化得到的、或转基因的或重组的人体纤维蛋白原和／或凝血酶。在一个优选实施方式中，所述组合物不含有任何抗纤维蛋白溶解试剂如抑肽酶、ε－氨基正己酸或α↓［２］－抗血纤维蛋白溶酶。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种易于使用的可吸收组合物，用于组织粘合、组织封口和止血，主要由一种涂敷有固体固定的人体组合成分纤维蛋白胶人体纤维蛋白原和人体凝血酶的载体组成。这种固定组合物可以直接涂敷到例如伤口表面。在与血液、体液或生理盐水接触时，这种系统机制就会模仿阶式凝结的最后阶段，其中，凝血酶催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，并催化XIII因子的活化从而生成XIIIa。XIIIa因子一经形成，就可以通过共价交联稳定所述纤维蛋白凝块。象一种两组分粘合剂一样，伤口表面和载体通过聚合作用被粘合在一起。在此过程中，它持续大约3-5分钟，本专利技术所述组合物优选是压在所述伤口区域之上。本专利技术所述组合物的成分应用约4-6个月之后，因酶促而退化。现有技术商用纤维蛋白胶水，它们模仿所述阶式凝结的最后步骤，含有一种高度浓缩的纤维蛋白原溶液，在应用到所述存在的外科伤口之前与一种凝血酶溶液进行混合。这些混合物含有一种纤维蛋白溶解抑制剂，例如，抑酞酶或ε-氨基正己酸，以防止所述纤维蛋白凝块被纤维蛋白溶酶血纤维蛋白酶过早地溶解。这些两组分纤维蛋白胶水在许多外科手术中是有用的，但是，如果所述流血是严重情形时，在实现止血之前，它们就可能会被冲走。这种两组分纤维蛋白胶水还需要一些包括融化或溶解的预备步骤。因此，它们是相当不实用的且是难以起作用的，还需要经验才能成功地使用这些纤维蛋白胶水。在最近十年来，大量的纤维蛋白密封剂正成为大量适应症中外科手术中的备选方法。但是，在采用纤维蛋白胶水的大部分试验中，需要另外采用一种胶原棉网，以提高止血性能和粘合性能，说明它们存在着不足和被外科医生使用时存在着限制。胶原自从上世纪六十年代就已经被用作止血试剂。胶原是所有哺乳动物中最为常见的结构蛋白。大约300kDa(原胶原)的单体蛋白质在特定位置进行共价交联。所述成熟蛋白质因而是不溶的，它形成具有高抗拉强度的特征原纤维。大量的胶原子类已经被分开，其中最为常见为胶原I类，它是皮肤、腱、骨和角膜中主要胶原。胶原是一种纤维状蛋白质，由一种长度大约为290nm的三螺旋组成。这些三螺旋中的五个(原胶原分子)进行交错排列，形成一种直径大约为3.6nm的微纤维。这些微纤维具有极性和非极性片断，它们容易地进行纤维间和纤维内的相互作用。微纤维可以被包装到一个四角网格中，以形成具有直径约30nm的亚原纤维。这些亚原纤维接着可装配成胶原纤维，它是结缔组织的基本单位，它具有数百nm的直径，因而在光学显微镜下可以看到一个细线。胶原可以用作一种用于密封伤口的材料，可能地与一种含有纤维蛋白胶水的涂料一起使用。纤维蛋白胶水，即纤维蛋白原、凝血酶和抑肽酶的组合物，许多年来已经成功地用于治疗粘合组织和神经和用于密封存在少量流血的表面。所述纤维蛋白胶水的一种缺点是，对于大量流血情形，所述胶水在纤维蛋白有效聚合发生之前，就常常被冲走。为了克服这个问题，外科医生开始用手涂敷所述液体纤维蛋白胶水到可吸收载体如胶原棉网之上。尽管这些结合应用具有给人印象深刻的成功，但是，这种方法不能广泛地应用，这是由于它存在着一些缺点。其制备是相对麻烦的，所述方法需要经验和熟练技术人员，且所述制备方法对于紧急情况不是很有效，制备时间在10-15分钟之间。这些因素刺激着一种改进产品的开发，从而导致开发出一种覆盖有一种固体纤维蛋白原、固体凝血酶和固体抑肽酶涂层的固定组合物，如EP 0 059 265中所述。在EP 0 059 265中所公开的胶原载体的作用，主要是载体作用，它可吸收所涂敷的凝结液并赋予机械稳定性。已经开发生产出一种产品，其商标为TachoComb，它结合了纤维蛋白胶水的止血作用和作为载体胶原的优点。TachoComb是一种易于使用且易于适用固定的胶原药膏组合物，它涂敷有下述活性纤维蛋白胶水成分人体纤维蛋白原、牛凝血酶和牛抑肽酶。TachoComb自1990年早期就已经由Nycomed Pharma出售，并已经在欧洲的多于2500病人中用于临床实验。所述产品还在日本临床日程大量各种适应症如肝和肺切除术、胆道外科、脾脏、肾脏和胰的外科、ENT外科、妇科外科和血管外科，用于700多病人中。TachoComb已经发现是有效且安全的。在进行的临床过程中，还没有与应用TachoComb有关的临床并发症的报导。但是，反抑肽酶的抗体发生在三例日本研究中。临床使用数千个TachoComb药膏这么多年中，已经报导总数仅为37件自发性不良药物反应(ADR)。这些ADR中的16例，理论上可能与对TachoComb成分起反应有关(发热、热病、嗜曙红细胞增多、延长的原凝血酶时间、超敏反应、免疫反应或过敏反应)。一例ADR(免疫反应)明显与采用TachoComb治疗有关。在W097/37694(Immuno France S.A.)的对比例4中，描述了采用一种胶原产品或TachoComb，当采用TachoComb时没有止血作用导致流血至死，与之形成对比，当使用一种WO97/37694制备的不含有凝血酶的胶原产品时，在5分钟内止血。在W096/40033中，用于TachoComb中的牛凝血酶的缺点着重在于，使用牛或其它种类凝血酶可能会引起有害的病毒污染和可能的牛疾病传播，如牛海绵状脑炎。详细说明本专利技术涉及一种固体组合物，主要由一种载体组成，所述载体具有至少下述一种物理性质弹性模量范围为5-100N/cm，如10-50N/cm；密度为1-10mg/cm3，如2-7mg/cm3；腔直径大于0.75mm且小于4mm和/或具有腔平均直径小于3mm，和均匀分散并固定在所述载体上的b)固体纤维蛋白原、和c)固体凝血酶。所述组合物可以具有上述提及物理性质中的二种、三种或全部。在本专利技术优选实施方式中，所述载体物质是按照DK PA 2001 00135以及Nycomed Pharma AS于2002年1月25日申请的要求所述申请优选权的申请名称为“一种制备胶原海绵的方法、一种用于提取部分胶原泡沫的装置和一种延长的胶原海绵”中所述方法制备的。在本文中，术语“腔直径”应该理解为在一个腔中最大的直线壁与壁间距离，即一个腔的最大对角直线距离。所述腔可为多边形状，如八角形。因此，当所述载体在被切割时，所述腔可以被分开并可被切成洞穴。所述固体纤维蛋白原和所述固体凝血酶被固定到所述载体上，其大部分是存在于所述洞穴中，从而实现所述固体凝血酶和所述固体纤维蛋白原的充分均匀分散。由于这种固定作用，就可以将显著数量的纤维蛋白原和凝血酶引入到所述载体之上，与那些凝血酶和纤维蛋白原的液体组合物例如是滴加或喷射到所述物质上的情形形成对比。涂层载体的制备一种涂敷载体的制备主要有下列过程组成-制备一种所述活性成分的悬浮液-均匀分散所述悬浮液到所述载体上-干燥所述涂敷载体为一种固体组合物/固定所述活性成分到所述载体上。一种具有纤维蛋白原和凝血酶的悬浮液的制备，包括-提供一种纤维蛋白原和一种醇如乙醇的混合物，-提供一种凝血酶和一种醇如乙醇的凝血酶混合物，-混合所述纤维蛋白原混合物和所述凝血酶混合物，从而得到所述悬浮液。在提供所述混合物步骤，所述混合物可以进行均化或筛分，以得到一种含有纤维蛋白原和凝血酶颗粒的混合物，所述颗粒的FolkWard平均直径为25-100μ本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体组合物，主要由下述物质组成：　　　　ａ）一种载体，它具有至少下述一种物理性质：　　　　弹性模量范围为５－１００Ｎ／ｃｍ，　　　　密度为１－１０ｍｇ／ｃｍ↑［３］，　　　　腔直径大于０．７５ｍｍ且小于４ｍｍ和／或具有腔平均直径小于３ｍｍ，和均匀分散并固定在所述载体之上的　　　　ｂ）固体纤维蛋白原，和　　　　ｃ）固体凝血酶。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：达格玛施蒂默德，
申请(专利权)人：奈科明医药有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]