一种生物多肽药物血管支架及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种生物多肽药物血管支架及其制备方法。包括支架本体、活性药物，其支架本体为带孔洞的具有良好生物相容性的医用材料，选用不锈钢、钴基合金、钛合金、镍钛合金或聚乳酸生物高分子材料；活性药物包括生物多肽药物、抗平滑肌细胞增殖药物；其特征在于所述的带有孔洞的支架本体内表面固定有生物多肽药物，外表面涂覆有抗平滑肌细胞增殖药物；其制备方法包括①支架本体表面的预处理、②制备孔洞、③支架本体表面的后处理、④药物的配制、⑤外表面涂覆、⑥内表面固定、⑦低温干燥工艺步骤；能够选择性的吸附内皮祖细胞，在支架置入后快速分化成内皮细胞，促进内皮的修复；并能够有效抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移，持续有效降低新生内膜的形成，有效防治支架内再狭窄，避免迟发性血栓的风险。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医疗器械领域，涉及。
技术介绍
自1987年，希格沃特(Sigwart)等首次将血管内金属支架用于冠状动 脉以来，为治疗血管堵塞性疾病提供了良好的途径，然而血管支架内再狭窄 一直是影响经皮冠状动脉介入治疗(PCI)疗效的主要原因。血管支架内再狭窄 主要机制为血管内膜的增生和血管内皮化的延迟，因此，防治支架内再狭窄 主要是促进血管内皮的快速修复，抑制平滑肌细胞的过度增殖。药物洗脱支架的广泛应用大大减少了血管支架内再狭窄的发生，药物洗 脱支架虽然能够有效抑制平滑肌细胞的增殖，减少和预防内膜增生，但是延 迟了血管内皮的修复；CD34抗体工程支架虽然能够在血管内根据抗原-抗体结 合理论捕获内皮祖细胞，在血管支架表面快速内皮化，但是忽视对平滑肌细 胞的特异性抑制。因此，制备能够快速内皮化而不影响平滑肌细胞增殖，甚 至能够一定程度上抑制平滑肌细胞增殖的药物支架对于进一步降低血栓形成 和支架内再狭窄的发病率具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述问题而提供一种生物多肽药物血管支架及其 制备方法，采用带孔洞的血管支架内表面固定生物多肽，这种生物多肽能够 受体配体结合的方式更多捕捉内皮祖细胞(EPCs)，能够在支架置入后快速分 化成内皮细胞，促进内皮的修复，并增加支架内表面的生物相容性；在支架 外表面涂覆抑制平滑肌细胞增殖药物，可通过抑制平滑肌细胞的增殖有效降 低血栓的形成和支架内再狭窄的发病率。本专利技术采用的技术方案 一种生物多肽药物血管支架，包括支架本体、 活性药物，其支架本体为带孔洞的具有良好生物相容性的医用材料，选用不 锈钢、钴基合金、钛合金、镍钛合金或聚乳酸生物高分子材料；活性药物包 括生物多肽药物、抗平滑肌细胞增殖药物；所述的带有孔洞的支架本体内表 面固定有生物多肽药物，外表面涂覆有抗平滑肌细胞增殖药物。一种生物多肽药物血管支架的制备方法，首先通过化学或物理方法对支 架本体制备大量的孔洞，或在支架表面形成一层带孔洞的涂层，然后在带孔洞的支架本体内表面包埋、固定和涂覆、浸涂RGD生物多肽药物，再在支架 本体的外表面包埋、固定和涂布一种或多种能够抑制血管平滑肌细胞增殖与 迁移的活性药物。所述的多肽药物溶解在磷酸盐缓冲液中，直接固定在支架本体内表面的 孔洞中；所述的抗平滑肌细胞增殖药物直接溶解在有机溶剂中或借助不可生 物降解高分子材料、可降解生物高分子材料的聚合物喷涂于支架本体外表面。所述的制备方法包括①支架本体表面的预处理、②制备孔洞、③支架本 体表面的后处理、④药物的配制、⑤外表面涂覆、⑥内表面固定、⑦低温干 燥工艺步骤，其中-① 支架本体表面的预处理使用浓度为99. 5%的丙酮分析纯溶液，或浓度 为75%的医用乙醇溶剂，利用频率为28 100khz超声波清洗支架本体材料， 清洗5 15min，去除本体材料表面的杂质，将清洗后的本体材料放置在干燥 机中，温度设定在30 4(TC，干燥30 60min后取出备用；② 制备孔洞是采用酸溶液腐蚀致孔，将支架本体材料浸泡在0 100°C 温度的腐蚀液中，所述的腐蚀液优选浓度为1 38%的盐酸，或含有1 38% 的盐酸混合1 98%的硫酸成分的盐酸混酸溶液，腐蚀时间根据浓度、温度不 同控制在lmin 480h后形成单尺寸纳米级孔洞;再采用阳极氧化或微弧氧化、 微弧氮化相结合的方法，通过阳极脉冲设备进行阳极氧化制备多尺寸的纳米 级复合孔洞，其电解液优选浓度为1 38%的盐酸溶液或浓度为1 98%硫酸 溶液，时间1 20min，电流0. 01 0. 1A，频率25 3000赫兹;③ 支架本体表面的后处理将上述处理好的本体材料先使用浓度为99. 5% 的丙酮分析纯溶液，再经蒸馏水利用频率为28 100khz超声波清洗本体材料 5 15min;最后将清洗后的本体材料放置在干燥机中，温度设定在30 4(TC ， 干燥30 60min后取出备用；或用蒸馏水配制浓度为1 38%的盐酸溶液，将 本体材料浸泡在配好的溶液中，放置在真空干燥箱中，在20 10(TC干燥0. 5 72小时固化；④ 药物的配制配制含量为重量百分比0.01-10%的抗平滑肌细胞增殖的 RGD生物多肽药物，可选用a、 生物多肽药物为雷帕霉素与其余含量的有机溶液，有机溶液可选用 0. 2 5%四氢呋喃或丙酮，生物多肽药物活性药物直接溶解在有机溶剂中， 并充分溶解；所述的活性药物与有机溶液的重量百分比为1: 10 1: 10000;b、 生物多肽药物为聚合物分散液，雷帕霉素溶解在0.1-5%的不可生物 降解的高分子材料聚甲基丙烯酸丁酯溶液中，或溶解在0.5-10%的可生物降 解的高分子材料聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物四氢呋喃溶液，聚乳酸中；⑤ 外表面涂覆将支架本体安装在喷涂机上，采用球囊保护支架内表面， 然后将上述配制好的活性药物或聚合物分散液均匀的涂覆在支架本体的外表 面；再将带有涂层的支架本体放于真空干燥箱中，在20 10(TC干燥0.5 72 小时固化；上述①支架本体表面的预处理、③支架本体表面的后处理、⑤外表面涂 覆步骤可多次重复，或只重复⑤外表面涂覆步骤，重复涂覆活性药物或不同组分的聚合物分散液，直至达到载药量；(D内表面固定取下保护性球囊，将带涂层的支架本体浸涂在含量为重量百分比0. 01-10%的抗平滑肌细胞增殖的RGD生物多肽药物的溶液中0. 5 2 小时；⑦低温干燥将支架本体从RGD药物溶液中取出，低温-20 一6(TC干燥。所述的支架本体内表面固定的生物多肽药物包括线性多肽和环形多肽， 其中线性多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸 -天冬氨酸(GRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(RGDS)，甘氨酸-精 氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(GRGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸 -丝氨酸-络氨酸(GRGDSY)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨 酸-半胱氨酸(GRGDSPC)，可选用其中任一种或任几种；其中环形多肽包括 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-苯丙氨酸-缬氨酸环肽(cycle-RGDFV)，天冬氨酸 -苯丙氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸环肽(cyclo-DFKRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-丙氨酸-丙氨酸环肽(cyclo-RGD-SAA)，青霉胺环 肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)，可选用其中任一种或任几种。所述的支架本体外表面涂覆的抗平滑肌细胞增殖药物包括西罗莫司，他 克莫司，艾罗莫司，免疫抑制剂ABT-578，地塞米松，咪唑立宾，雷帕霉素， 紫杉醇及其衍生物，放线菌素，长春新碱及其衍生物，他汀类药物，2-氯去氧 腺苷，核酶，巴马司他，溴氯哌喹酮，C-蛋白酶抑制剂，普罗布可，血管内 皮生长因子(VEGF)，雌二醇类，可选用其中任一种或任几种。所述的可生物降解高分子材料或不可生物降解高分子材料的聚合物，包 括丙交酯、乙交酯、e-己内酯的均聚物和两者之间或三者的共聚物、纤维素 类、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶、海藻酸钠、白明胶、聚甲基丙烯 酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物或乙烯-醋酸乙烯共聚物中 的一种或一种以上。所述的⑦低温干燥工艺步骤后进行⑧有效性实验、⑨体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物多肽药物血管支架，包括支架本体、活性药物，其支架本体为带孔洞的具有良好生物相容性的医用材料，选用不锈钢、钴基合金、钛合金、镍钛合金或聚乳酸生物高分子材料；活性药物包括生物多肽药物、抗平滑肌细胞增殖药物；其特征在于所述的带有孔洞（１０１）的支架本体（１）内表面固定有生物多肽药物（２０１），外表面涂覆有抗平滑肌细胞增殖药物（２０２）。

【技术特征摘要】
1.一种生物多肽药物血管支架，包括支架本体、活性药物，其支架本体为带孔洞的具有良好生物相容性的医用材料，选用不锈钢、钴基合金、钛合金、镍钛合金或聚乳酸生物高分子材料；活性药物包括生物多肽药物、抗平滑肌细胞增殖药物；其特征在于所述的带有孔洞(101)的支架本体(1)内表面固定有生物多肽药物(201)，外表面涂覆有抗平滑肌细胞增殖药物(202)。2. —种生物多肽药物血管支架的制备方法，首先通过化学或物理方法对 支架本体(1)制备大量的孔洞(101)，或在支架表面形成一层带孔洞(101) 的涂层，其特征在于然后在带孔洞(101)的支架本体(1)内表面包埋、固 定和涂覆、浸涂RGD生物多肽药物(201)，再在支架本体(1)的外表面包 埋、固定和涂布一种或多种能够抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移的活性药物(202)。3. 根据权利要求2所述的一种生物多肽药物血管支架的制备方法，其特 征在于所述的多肽药物(201)溶解在磷酸盐缓冲液中，直接固定在支架本体(1)内表面的孔洞(101)中；所述的抗平滑肌细胞增殖药物(202)直接溶 解在有机溶剂中或借助不可生物降解高分子材料、可降解生物高分子材料的 聚合物喷涂于支架本体(1)外表面。4. 根据权利要求2所述的一种生物多肽药物血管支架的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括①支架本体表面的预处理、②制备孔洞、③支架 本体表面的后处理、④药物的配制、⑤外表面涂覆、⑥内表面固定、⑦低温 干燥工艺步骤，其中① 支架本体表面的预处理使用浓度为99. 5%的丙酮分析纯溶液，或浓度 为75%的医用乙醇溶剂，利用频率为28 100khz超声波清洗支架本体材料， 清洗5 15min，去除本体材料表面的杂质，将清洗后的本体材料放置在干燥 机中，温度设定在30 40。C，干燥30 60min后取出备用；② 制备孔洞是采用酸溶液腐蚀致孔，将支架本体材料浸泡在0 100°C 温度的腐蚀液中，所述的腐蚀液优选浓度为1 38%的盐酸，或含有1 38% 的盐酸混合1 98%的硫酸成分的盐酸混酸溶液，腐蚀时间根据浓度、温度不 同控制在lmin 480h后形成单尺寸纳米级孔洞；再采用阳极氧化或微弧氧化、 微弧氮化相结合的方法，通过阳极脉冲设备进行阳极氧化制备多尺寸的纳米 级复合孔洞，其电解液优选浓度为1 38%的盐酸溶液或浓度为1 98%硫酸 溶液，时间1 20min，电流0, 01 0. 1A，频率25 3000赫兹;③ 支架本体表面的后处理将上述处理好的本体材料先使用浓度为99. 5% 的丙酮分析纯溶液，再经蒸馏水利用频率为28 100khz超声波清洗本体材料 5 15min;最后将清洗后的本体材料放置在干燥机中，温度设定在30 40°C ， 干燥30 60min后取出备用；或用蒸馏水配制浓度为1 38%的盐酸溶液，将 本体材料浸泡在配好的溶液中，放置在真空干燥箱中，在20 10(TC干燥0.5 72小时固化；④ 药物的配制配制含量为重量百分比0.01-10%的抗平滑肌细胞增殖的RGD生物多肽药物(201)，可选用a、 生物多肽药物(201)为雷帕霉素与其余含量的有机溶液，有机溶液 可选用0.2 5%四氢呋喃或丙酮，生物多肽药物(201)活性药物直接溶解在 有机溶剂中，并充分溶解；所述的活性...

【专利技术属性】
技术研发人员：余占江，蒲忠杰，
申请(专利权)人：乐普北京医疗器械股份有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]