【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及由glp-1和egf(a)类似物组成的蛋白二聚体，属于医药。
技术介绍
1、egf(a)(表皮生长因子样结构域a)是pcsk9的结合位点，是天然的pcsk9抑制剂(参见文献：hong-mei gu.characterization of the role of egf-a of low densitylipoprotein receptor in pcsk9 binding.journal of lipid research[j],2013,54(12):3345-3357)。pcsk9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9，kexin样前转化酶枯草杆菌蛋白酶家族的第9个成员)是一种肝源性分泌蛋白，它与低密度脂蛋白受体(ldlr)的胞外区结合。研究表明，pcsk9抑制剂能够通过阻断pcsk9与低密度脂蛋白受体的结合，降低基线低密度脂蛋白水平，此外，pcsk9抑制剂还可进入血液循环，阻滞低密度脂蛋白受体功能，减少低密度脂蛋白受体降解，增强机体低密度脂蛋白清除能力，且对甘油三酯及高密度脂蛋白的影响较小(参见文献：seidah ng.insights into a pcsk9 structuralgroove:aharbinger of new drugs to reduce ldl-cholesterol.nat struct mol biol,2017,24(10):785-786)。因此，egf(a)作为pcsk9抑制剂，能够起到治疗血脂异常以及与血脂异常相关的
2、但是，egf(a)属于生物体内产生的因子，一般很快被体内的酶降解，半衰期较短，成药性差，无法应用于临床。因此，亟需提高egf(a)的半衰期，以降低egf(a)的给药频率，进而推动其在血脂异常以及与血脂异常相关的心血管疾病和代谢综合征等病症的治疗中的临床应用。
3、胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，glp-1)是一种主要由肠道l细胞所产生的激素，属于肠促胰素(incretin)(参见文献：meier j j.glp-1
4、receptor agonists for individualized treatment of type 2diabetesmellitus[j].nature reviews endocrinology,2012,8(12):728-742)。研究表明，glp-1可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量，此外，glp-1还可作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放，并作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌(参见文献：meier j j，ueberberg s，korbas s，etal.diminished glucagon suppression afterβ-cell reduction is due to impaireda-cell function rather than an expansion of α-cell mass[j].am j physiolendocrinol metab,2011,300(4):e717-e723 shen x x，li h l，pan l,etal.glucotoxicity and a cell dysfunction:involvement of the pi3k/akt pathwayin glucose-induced insulin resistance in rat islets and clonal a tci-6cells[j].endocr res,2012,37(1):12-24)。因此，glp-1作为肠促胰素(incretin)，能够起到治疗糖尿病以及与糖尿病相关的肥胖等病症的作用。
5、但是，和egf(a)一样，glp-1也属于生物体内产生的因子，半衰期很短。因此，亟需提高glp-1的半衰期，以降低glp-1的给药频率，进而推动其在糖尿病以及与糖尿病相关的肥胖等病症的治疗中的临床应用。
6、另外，开发egf(a)和glp-1的双靶点化合物，对解决单一分子的疗效不足问题，提高治疗优势，改善患者的依从性和便利性也很有利。
技术实现思路
1、为解决上述问题，本专利技术提供了一种蛋白二聚体，所述蛋白二聚体由glp-1类似物和egf(a)类似物连接而得；
2、所述glp-1类似物的lys氨基酸残基的ε位置连接有支链r；
3、所述r为ho2c(ch2)n1co-(γglu)n2[nh-(ch2ch2o)n3(ch2)n4co]n5-或ch3o(ch2ch2o)mch2co-；
4、其中，n1为10～20的整数，n2为1～5的整数，n3为2～15的整数，n4为1～5的整数，n5为1～5的整数，m为10～40的整数。
5、在本专利技术的一种实施方式中，所述egf(a)类似物的化学式为：
6、gly-thr-asn-glu-cys-leu-asp-asn-leu-gly-gly-cys-ser-his-val-cys-arg-asp-leu-glu-ile-gly-tyr-glu-cys-leu-cys-pro-a1-gly-phe-gln-leu-val-ala-gln-arg-arg-cys-a2；
7、式中，a1为asp或glu，a2为glu、asp、gln或asn。
8、在本专利技术的一种实施方式中，所述glp-1类似物和egf(a)类似物之间通过linker相连。
9、在本专利技术的一种实施方式中，所述蛋白二聚体由glp-1类似物、linker和egf(a)类似物依次连接而得。
10、在本专利技术的一种实施方式中，所述glp-1类似物的c末端通过linker连接在egf(a)类似物的n末端上。
11、在本专利技术的一种实施方式中，所述egf(a)类似物的氨基酸序列为seq id no.1(gtnecldnlggcshvcrdleigyeclcpdgfqlvaqrrce)、seq id no.2(gtnecldnlggcshvcrdleigyeclcpegfqlvaqrrce)、seq id no.3(gtnecldnlggcshvcrdleigyeclcpdgfqlvaqrrcd)、seqid no.4(gtnecldnlggcshvcrdleigyeclcpegfqlvaqrrcd)、seq id no.5(gtnecldnlggcshvcrdleigyeclcpdgfqlvaqrrcq)、seq id no.6(gtnecldnlggcshvcrdleigyeclcpegfqlvaqrrcq)、seq id no.7(gtnecl本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种蛋白二聚体，其特征在于，所述蛋白二聚体由GLP-1类似物和EGF(A)类似物连接而得；
2.如权利要求1所述的蛋白二聚体，其特征在于，所述EGF(A)类似物的化学式为：
3.如权利要求1或2所述的蛋白二聚体，其特征在于，所述GLP-1类似物和EGF(A)类似物之间通过linker相连。
4.如权利要求1～3任一项所述的蛋白二聚体，其特征在于，所述蛋白二聚体由GLP-1类似物、linker和EGF(A)类似物依次连接而得。
5.如权利要求1～4任一项所述的蛋白二聚体，其特征在于，所述GLP-1类似物的C末端通过linker连接在EGF(A)类似物的N末端上。
6.一种药物，其特征在于，所述药物含有权利要求1～5任一项所述的蛋白二聚体。
7.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物具有如下至少一种用途：
8.权利要求1～5任一项所述的蛋白二聚体在制备药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物具有如下至少一种用途：
10.一种制备权利要求1～5任
...【技术特征摘要】
1.一种蛋白二聚体，其特征在于，所述蛋白二聚体由glp-1类似物和egf(a)类似物连接而得；
2.如权利要求1所述的蛋白二聚体，其特征在于，所述egf(a)类似物的化学式为：
3.如权利要求1或2所述的蛋白二聚体，其特征在于，所述glp-1类似物和egf(a)类似物之间通过linker相连。
4.如权利要求1～3任一项所述的蛋白二聚体，其特征在于，所述蛋白二聚体由glp-1类似物、linker和egf(a)类似物依次连接而得。
5.如权利要求1～4任一项所述的蛋白二聚体，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨超，郭欲晓，李泳，
申请(专利权)人：乐普北京医疗器械股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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