本发明专利技术涉及到一种合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的新方法。以3-硝基-4-羟基苯甲酸酯为原料，经烷基化、还原、重氮化、水解、烷基化、脱保护等步骤得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是合成药物罗氟司特的关键中间体。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及到一种合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的新方法，3-环丙 基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是合成药物罗氟司特的关键中间体。
技术介绍
罗氟司特(roflumilast，Daxas)由瑞士 Nycomed公司和美国Forest公司共同开 发，2010年7月6日获欧盟批准上市，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。罗氟司特为 选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药 物。罗氟司特为一日1次用药的口服片剂，须与其他支气管扩张药合用，适用于有频繁加重 病史的成人患者慢性支气管炎相关严重C0PD(舒张后FEVl小于预计值的50% )的维持治 疗。首先上市的国家为德国和英国。在罗氟司特的合成中3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是一个关键的中间 体。从目前的文献看，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成主要有以下几种方法(DW02005026095中的合成路线，从3，4_ 二羟基苯甲酸酯出发，经过两步烷基化 反应，再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。第一步反应存在选择性的问题， 反应可以在3位或4位发生，得到混合物，收率低，难以分离，需要通过柱色谱纯化，很难进 行工业放大生产。权利要求1. 一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于包括如下步 m (a)式5的化合物烷基化得到式6的化合物；(b)式6的化合物脱保护得到式1的3-环丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸；其中R为C^6烷基、苄基、取代苄基。2.权利要求1中所述的制备方法，其特征在于(a)式5的化合物在溶剂E中，在碱F的作用下，与环丙甲基化试剂反应，得到式6的化 合物，反应温度为0-100 °C，反应时间为3-16 h ；溶剂E选自丙酮、乙酸乙酯、DMF0V，N-二 甲基甲酰胺)、DMSO (二甲亚砜基)、NMP OV-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙 腈中的一种或多种；碱F选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳 酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种；环丙甲基化试剂为式7的化合物，其中X为离去基 团，选自Cl、Br、OMs(甲磺酰氧基)或OTs(对甲苯磺酰氧基)；3.权利要求2中所述的制备方法，其特征在于溶剂E选自DMF或NMP；碱F选自碳酸钾 或碳酸铯；步骤(a)反应温度为60-75 0C ；步骤(a)反应时间为9_13 h ；溶剂G选自甲醇 或乙醇；碱H选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾；步骤(b)反应温度为60-75 °C;步骤(b)反 应时间为2-3 h。4.权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的式5的化合物由式4的化合物在 硫酸溶液中重氮化，再水解得到，反应温度为0-90 0C，反应时间为1-10 h ；其中R为烷基、苄基、取代苄基。5.权利要求4中所述的制备方法，其特征在于稀硫酸的浓度为20-30%;反应温度为 0-50 "C ；反应时间为3-6 h。6.权利要求4中所述的制备方法，其特征在于所述式4的化合物由式3的化合物在溶 剂C中，被还原剂D还原得到，反应温度为0-80 °C，反应时间为1-15 h;溶剂C选自乙酸乙 酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水中的一种或多种；还原剂D选自二氯化锡、四氯化锡、还原铁粉、锌粉、保险粉、硫化钠、钯碳或镍中的一种或多种；其中R为CV6烷基、苄基、取代卞基。7.权利要求6中所述的制备方法，其特征在于溶剂C选自甲醇或乙酸；还原剂D选 自还原铁粉或钯碳；反应温度为20-50 0C ；反应时间为3-10 h。8.权利要求6中所述的制备方法，其特征在于所述式3的化合物由式2的3-硝 基-4-羟基苯甲酸酯在溶剂A中，在碱B的作用下，与二氟甲基化试剂反应得到；溶剂A选 自丙酮、乙酸乙酯、DMF、DMS0、NMP、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的一种或多种；碱B选 自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的 一种或多种；二氟甲基化试剂选自01&(1、01&81~、1-氯-1，1-二氟乙酸钠或1-氯-1，1-二 氟乙酸乙酯中的一种或多种；其中R为CV6烷基、苄基、取代苄基。9.权利要求8中所述的制备方法，其特征在于溶剂A选自DMF、二氧六环或甲苯；碱B 选自氢氧化钠或碳酸钾；二氟甲基化试剂选自CHF2CI。10.式5的化合物，其中R为Cp6烷基、苄基、取代苄基。全文摘要本专利技术涉及到一种合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的新方法。以3-硝基-4-羟基苯甲酸酯为原料，经烷基化、还原、重氮化、水解、烷基化、脱保护等步骤得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是合成药物罗氟司特的关键中间体。文档编号C07C65/26GK102093194SQ20101060309公开日2011年6月15日 申请日期2010年12月24日 优先权日2010年12月24日专利技术者丁磊, 廖明毅, 张连第, 李 瑞, 杨少宁 申请人:江苏先声药物研究有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备３－环丙基甲氧基－４－二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于包括如下步骤：（ａ） 式５的化合物烷基化得到式６的化合物；（ｂ） 式６的化合物脱保护得到式１的３－环丙基甲氧基－４－二氟甲氧基苯甲酸；其中Ｒ为Ｃ１－６烷基、苄基、取代苄基。＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：廖明毅，李瑞，杨少宁，张连第，丁磊，
申请(专利权)人：江苏先声药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：84
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。