一种卡培他滨的制备方法技术

一种卡培他滨的制备方法，以1,1'-羰基二(1,2,4-三氮唑)与羟基保护的5’-脱氧-5-氟胞苷在N-4位反应，所得产物不经分离直接与正戊醇反应，得到胞苷的N-4位氨甲酸戊酯化合物，再脱除保护基得到目的物卡培他滨。本发明专利技术方法避免使用毒性较大的氯甲酸酯或光气类酰化剂，原料易得，后处理简便，产品收率和纯度高，操作环境安全环保，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学和药物化学领域，涉及一种氟代嘧啶类药物化合物的制备方法，特别是涉及。
技术介绍
卡培他滨(Capecitabinea)，化学名为5’-脱氧_5_氟_N4_胞嘧啶核苷，具有如下式所示的结构权利要求1. ，其特征在于在非质子溶剂中，式(2)所示偶联剂 1，1’ -羰基二(1，2，4-三氮唑)与式(7)所示羟基保护的胞苷通过N-4位酰化反应得到式 (9)所示酰化产物，再与正戊醇反应，得到式(10)所示胞苷(7)的N-4位氨甲酸戊酯化合物； 经脱除保护基得到目的物卡培他滨(1)2.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所述的胞苷(7)选自2’， 3，-二-O-乙酰基-5，-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷、2，，3，-二-0-( 二甲基叔丁基硅基)-5，_脱氧-5-氟胞嘧啶核苷或2’，3’ -异亚丙基-5’ -脱氧-5-氟胞嘧啶核苷。3.根据权利要求2所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所述的胞苷(7)为2’， 3’ - 二 -O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞嘧啶核苷。4.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所述的胞苷(7)与 1，1’_羰基二 (1，2，4-三氮唑)和正戊醇的摩尔比为1: 1.5 3. 0:1. 5 3. O。5.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所述的非质子溶剂选自芳香烃、卤代烃、脂肪族醚或极性非质子溶剂，或上述溶剂的混合物。6.根据权利要求5所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所述的芳香烃选自甲苯或二甲苯，卤代烃选自二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，脂肪族醚选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1，4- 二氧六环，极性非质子溶剂选自二甲基亚砜、N, N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺。7.根据权利要求5所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所述的非质子溶剂为二氯甲烷。8.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所述的方法中，胞苷(7)的N-4酰化反应和N-4位氨甲酸戊酯生成反应的反应温度在0 40°C，反应时间6 36小时。9.根据权利要求8所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所述的反应温度为20 30 "C。10.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所制得的卡培他滨粗品经重结晶方法进行纯化。全文摘要，以1,1'-羰基二(1,2,4-三氮唑)与羟基保护的5’-脱氧-5-氟胞苷在N-4位反应，所得产物不经分离直接与正戊醇反应，得到胞苷的N-4位氨甲酸戊酯化合物，再脱除保护基得到目的物卡培他滨。本专利技术方法避免使用毒性较大的氯甲酸酯或光气类酰化剂，原料易得，后处理简便，产品收率和纯度高，操作环境安全环保，适合工业化生产。文档编号C07H19/06GK102199180SQ201110090029公开日2011年9月28日 申请日期2011年4月12日 优先权日2011年4月12日专利技术者吴书勇, 季锡平, 张兰平, 温树启, 王寅, 董玉萍 申请人:连云港杰瑞药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种卡培他滨的制备方法，其特征在于：在非质子溶剂中，式（２）所示偶联剂１，１＇－羰基二（１，２，４－三氮唑）与式（７）所示羟基保护的胞苷通过Ｎ－４位酰化反应得到式（９）所示酰化产物，再与正戊醇反应，得到式（１０）所示胞苷（７）的Ｎ－４位氨甲酸戊酯化合物；经脱除保护基得到目的物卡培他滨（１）：上述结构中，Ｒ３、Ｒ４为羟基保护剂，选自乙酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基或硅基保护基，或Ｒ３、Ｒ４结合为丙叉基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张兰平，温树启，季锡平，王寅，吴书勇，董玉萍，
申请(专利权)人：连云港杰瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32