一种咖啡酸原料药的制备方法技术

一种咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于咖啡酸反应采用三甲基哌啶和/ 或三苯甲基钠为催化剂，在极性溶剂中，由3，4-二羟基苯甲醛和丙二酸在溶液 中反应制的。本发明专利技术咖啡酸的新型制备方法，解决了咖啡酸收率低、反应时间 长，而且还大大降低了咖啡酸中的有关物质和原料稳定性问题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于药物的制备方法
技术背景咖啡酸，英文名称Caffeicacid，化学名称3- (3， 4-二羟苯基)-丙烯酸，分子式C9H804，分子量180.16，化学结构式如下图所示咖啡酸是苎麻、茵陈、菜蓟等多种中草药中所含的绿原酸组成部分，经药 理实验证明其具有收缩增固血管、降低通透性、提高凝血因子如血小板数量的 多种止血作用。以咖啡酸为有效成分的临床常用止血药咖啡酸片，适用于外科 手术时预防出血或止血，以及内科、妇产科等出血性疾病的止血，也用于各 种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症。咖啡酸是一种淡黄色、黄色结晶ft粉末，5X水溶液PH值为4.3 该产品所具有的红外光谱特征IR峰3430.23， 3232.37， 3024.67， 1644.42， 1619.12， 1530.59， 1448.96， 1352.52， 1326.14， 1295.43， 1278.43， 1216.52， 1174. 01， 1119. 81， 974. 89， 935. 25， 899. 12， 849. 80， 816. 73， 779. 79， 698. 90， 647.23， 602.78， 575.69， 552.72， 458.47， 416士4cm; ,所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下HNMR特征12.169， 9. 579， 9. 178， 7. 487， 7. 434， 7. 072， 7. 066， 7. 014， 7. 008， 6. 987， 6.981，CH, Ott3H6.808， 6.781， 6.24， 6. 189.传统的咖啡酸制备方法，产率较低，且产物纯度不高，有待进一步改进。 目前有二条合成路线，路线(一)由胡椒醛(又名洋茉莉醛)经氯化、水 解制得3， 4-二羟基苯甲醛，再与丙二酸縮合成咖啡酸；路线(二)以临苯二酚 为原料先与甲醛反应后再与对亚硝基二甲苯胺制得3， 4-二羟基苯甲醛，再与丙 二酸縮合成咖啡酸。以上两条路线以路线(一)较合理，工艺比较成熟，使用于工业化规模生产， 但目前路线(一)仍存在产率较低、且咖啡酸纯度不理想、生产周期长等，尤 其在由3， 4-二羟基苯甲醛与丙二酸縮合成咖啡酸时影向更为突出该步反应 时间长、收率低、产品中的有关物质虽然符合质量标准，但仍然偏高，影响产 品的稳定性，尤为重要的是对人体的不良反应较大等。
技术实现思路
为解决上述存在的问题，本专利技术旨在提供一种在由3， 4-二羟基苯甲醛和丙 二酸反应制备咖啡酸时，通过调节催化剂和溶剂来有效提高产品纯度，提高收 率及縮短反应时间的咖啡酸制备方法。本专利技术所述咖啡酸原料药的制备方法，采用三甲基哌啶和/或三苯甲基钠为 催化剂，在极性溶剂中，由3， 4-二羟基苯甲醛和丙二酸在溶液中反应制的。 制备咖啡酸所采用极性溶剂为DMF和无水吡啶的混合溶剂。 其具体步骤为在反应釜中加入DMF和无水吡啶的混合溶剂，再加入3， 4-二羟基苯甲醛和丙二酸，溶解制得反应溶液，加入催化剂，开启搅拌升温反应 生成咖啡酸；然后经干燥得咖啡酸产品。上述反应中反应物3， 4-二羟基苯甲醛和丙二酸的质量比为1: 1.14-1.57溶剂DMF和无水吡啶的质量比为1: 23 30。催化剂三苯甲基钠和三甲基哌啶的质量比为..1: 9 15反应时3， 4-二羟基苯甲醛、丙二酸、混和溶剂、催化剂配比的质量比为 1: 1.14~1.57: 28.57-50: 0.15-0.22。反应温度为70 U0。C，反应时间为2~3 小时。所需3， 4二羟苯甲醛可由专利和文献公开的现有技术的方法制备提 供。3， 4 二羟苯甲醛是工业可得到的，它作为纯固体可直接使用，也可以 溶于溶剂中使用。所使用的溶剂与咖啡酸所使用的溶剂基本相同。在本专利技术所述的咖啡酸的制备方法中，3， 4二羟苯甲醛在溶剂中的浓 度可控制在2—10% (重量/重量)，优选2—6%(重量/重量)，尤其是2 一4% (重量/重量)。当以溶液形式加入时，溶液中3， 4 二羟苯甲醛的浓 度为10—20% (重量/重量)，更优选为优选12—15%(重量/重量)；二丙 酸在溶剂中的浓度可控制在1.5—8% (重量/重量)，优选2.5—5%(重量 /重量)，尤其是3—4.5% (重量/重量)。(二丙酸的溶液浓度也要按类似 写出写)高或低浓度的3， 4 二羟苯甲醛可分别加入到低或高浓度的丙二酸 溶液中，选择高浓度的3， 4 二羟苯甲醛溶液加入到低浓度的丙二酸溶液中 的方式效果较理想。根据所使用的混合溶剂，所形成的咖啡酸的合适的浓度 为7-23% (重量/重量)，优选为13-19% (重量/重量)。上述反应物的浓度范围有利于咖啡酸的形成和分离。 本专利技术所述的咖啡酸的制备方法中，溶剂优选混合溶剂。溶剂体系的选用不仅影响反应情况，对反应物咖啡酸的分离与纯化也有 较大影响，通常溶剂体系的筛选需要考虑如下因素对咖啡酸有较好的溶解度，有利于反应的顺利进行；可与水形成共沸物， 有利于通过共沸蒸馏出去体系中的少量水分；反应物咖啡酸在该体系中的溶温度下有较大的溶解性，在70'C以上比在室温和5(TC的溶解度高3倍，8倍 以上更为理想，有利于咖啡酸的分离。所选DMF和无水吡啶的极性大于无水吡啶的极性，混合溶剂对生成咖 啡酸反应有较好的促进作用，该混和溶剂有利于反应的顺利进行。经试验筛选，合适的溶剂为DMF和吡啶的混合溶剂，两者的质量比为 1: 23 30。在分离咖啡酸之前，可通过共沸蒸馏出去反应体系中的水，以避免形成 水合物。本专利技术所述的咖啡酸的制备方法中，催化剂优选混合催化剂，催化剂的选 用不仅影响反应的温度、速度，对反应物咖啡酸的纯化也有较大影响，通常催 化剂的筛选需要考虑如下因素所选催化剂对生成咖啡酸反应有较好的促进作用，有利于反应的顺利进行； 可最大限度的激活反应物上的活性原子或原子团，而且还有利于反应物咖啡酸 的纯度，副反应或副产物少。在该体系中的催化剂随温度的变化有较大差异， 在该反应中催化剂在较高温度下比在低温度下有较大的活性，在70。C以上比在 室温和5(TC的活性快1倍，在110'C时反应2个多小时结束。因为三苯甲基钠 和三甲基哌啶联合后能最大限度激活丙二酸分子上的次甲基氢原子，使之与3， 4 二羟苯甲醛在混合溶剂中发生激烈反应，从而縮短反应时间，提高咖啡酸纯 度和反应收率。合适的催化剂为三苯甲基钠和三甲基哌啶混合催化剂。 技术方案筛选与对比如下现有技术方案11)在反应釜中加入200g吡啶溶剂，郊入7g3， 4-二羟基苯甲醛和9 g丙二酸， 开启搅拌，升温至30 4(TC，待反应物完全溶解后，过滤，滤去残渣；再缓慢滴加6g苯胺催化剂，控制温度在40 50°C ，滴加完毕后，继续搅拌，回流反应8.5 小时，得橙色透明液体。2) 将上述得到的液体加压过滤至结晶罐，搅拌降温至10~20°C，降温时间为1.5 2 小时，然后按l: 1 1.2的质量比滴加盐酸，调pH值至2 3，继续搅拌0.5 1小 时，进行酸化；3) 将酸化液离心甩干，先在40 5(TC干燥3~4小时，再在90 95。C干燥3~4小 时，得咖啡酸粗品，再用纯化水精制，烘干得精品6.32g，收率61.21%，有关 物质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于咖啡酸反应采用三甲基哌啶和／或三苯甲基钠为催化剂，在极性溶剂中，由３，４－二羟基苯甲醛和丙二酸在溶液中反应制得。

【技术特征摘要】
1.一种咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于咖啡酸反应采用三甲基哌啶和/或三苯甲基钠为催化剂，在极性溶剂中，由3，4-二羟基苯甲醛和丙二酸在溶液中反应制得。2、 如权利要求1的一种咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于制备咖啡酸所采 用极性溶剂为DMF和无水吡啶的混合溶剂。3、 如权利要求1的一种咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于包括以下步骤 (1)在反应釜中加入DMF和无水吡啶的混合溶剂，再加入3, 4-二羟基苯甲 醛和丙二酸，溶解制得反应溶液，加入催化剂，开启搅拌升温反应生成咖啡 酸；然后经干燥得咖啡酸产品。.4、 根据权利要求1或3所述的咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于所述3， 4-二羟基苯甲醛、丙二酸、混和溶剂、催化剂配比的质量比为1: 1. 14一1.57:28.57—50: 0. 15—0.22，反应温度为70—ll(TC.反应时间为2—3小时。5、 如权利要求1或3所述的咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于所述3， 4-二羟基苯甲醛、丙二酸反应所用催化剂为三苯甲基钠和三甲基哌啶，三苯 甲基钠和三甲基哌啶的质量比为1: 9一15。6、 如权利要求1或3所述的咖啡酸原料药的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：卞建钢，潘秀芝，陈永林，
申请(专利权)人：德州德药制药有限公司，
类型：发明
国别省市：37