包含双环辛烷类衍生物的药物组合物制造技术

包含双环辛烷类衍生物的药物组合物，本发明专利技术涉及一种药物组合物，它包含式(I)表示的双环辛烷类衍生物和至少一种心脑血管药以及药学上可接受的载体，还涉及含上述活性物的药盒。该组合物或药盒用于预防、延缓进展或治疗患者以下疾病或病症：II型糖尿病、糖尿病并发症、高血糖症、肥胖症、胰岛素抵抗症、高血压、高血压合并症、血脂异常、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、脑卒中、动脉硬化、脑梗死、缺血性疾病、脑血管疾病、心血管疾病、冠状动脉疾病、性功能障碍、认知功能障碍、心室功能障碍、心功能不全、肺血管疾病或肾血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低不良反应，同时改善患者服药的顺应性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物组合物，它包含式(I)表示的双环辛烷类衍生物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体，属于医药

技术介绍
世界卫生组织(WHO)研究表明全世界每年约有1500万人死于心脑血管疾病，在多数国家，心脑血管病是45岁以上的男性第一位死亡原因，是女性的第二死亡原因，严重影响着人类的期望寿命和生存质量。心脑血管疾病已经明显呈现年轻化、低龄化的趋势，据 WHO对全球各种疾病死亡的统计，心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的观.8%。如果能早期、有效地治疗心脑血管疾病，就能改善患者的生活质量，减少致残率或死亡率，因此开发出安全、有效、副作用低的药物就显得十分重要。中国专利CN200610066400. 8公开了双环辛烷类衍生物特别是式(I)表示的化合物在制备二肽基肽酶抑制剂药物中的用途，例如用于治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症。已令人惊奇地发现，式(I)表示的化合物与至少一种心脑血管药联合用药，可以获得意想不到的治疗效果，其益处在于不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补， 并钝化反向调节代偿，提高药物疗效；减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。无论病症的根本病因如何，药物组合物的施用可导致更大百分数的被治疗患者有显著应答，即更大的应答者比例结果。 这符合所治疗患者的愿望和要求。本专利技术的组合物或药盒联合给药，每天1 4次或隔日给药，优选为每天1次，这样患者服药非常方便，改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
技术实现思路
为了方便，在说明本专利技术之前，在此收集在权利要求书、说明书和实施例中使用的一些术语。应当根据本公开部分来阅读这些定义并如本领域技术人员所理解的来理解。除非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。术语“药物”、“化合物”、“活性物”、“活性物质”和“活性剂”可以互换地使用，并且指一种物质如化合物或复合物，所述物质在以有效量施用时，对身体具有可测量的有益的生理学效应，如疾病或障碍的治疗中的治疗效应；进一步地，当使用这些术语时，或当特定的活性物通过名称或种类特异识别时，应当理解的是所述列举预期包括活性物本身，以及其药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶剂合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。术语“药学上可接受的盐”指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢商酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N, N’ - 二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、 哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐或酯包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶剂合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。术语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、 组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；( 淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；C3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素； (4)粉末状的黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10) 二醇类，如丙二醇； (11)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1 酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17) 等渗盐水；(18)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理盐水；(19)乙醇J20)磷酸盐缓冲液；和(21)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。(一)、本专利技术涉及了一种新型的药物组合物，其特征在于，它包含一定量的式(I) 表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体；本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的式（Ｉ）表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体：式（Ｉ）中，Ｒ选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、胺酰烷基Ｒ６选自氢原子或烷基；ｎ是０～４；ｒ是１～６；ｍ是０～６。一步含有一个或多个Ｎ、Ｏ或Ｓ原子，并且３～８元杂环上可以进一步被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或－ＮＲ４Ｒ５所取代；杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、胺烷基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同时Ｒ４和Ｒ５可以与Ｎ原子一起形成一个３～８元的杂环基，其中５～８元杂环内可以进酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或－ＮＲ４Ｒ５所取代；Ｒ４和Ｒ５分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、环烷基、芳基、、杂环烷基、羧酸或羧酸酯所取代；其中Ｒ１和Ｒ２可以形成一个３～８元环，其中３～８元杂环内可以进一步含有一个或多个Ｎ、Ｏ或Ｓ原子，并且３～８元杂环上可以进一步被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５或－ＮＲ４Ｒ５，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、烷氧基、芳氧基代；Ｒ１和Ｒ２各自分别选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、－ＯＲ４、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ６、酰胺烷基、杂环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素取...

【技术特征摘要】
1. 一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物选自式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物3.如权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物， 其特征在于，其中R为杂环胺酰烷基，所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被一个或多个烧基、芳基、杂芳基、商代烷基、商代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素取代；R1为氢原子或羟基，&是氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR4, -(CH2CH2O)rR6^ (CH2)mC(O) OR4, -(CH2)mC(O) NR4R5, -(CH2)mOC(O) NR4R5, -C(O) R4、-NR6C (0) R5、-NR4C (0) OR5、-OC (0) OR4、-OC (0) NR4R5, -C (0) NR4R5 或-NR4R5,其中烷基、环烧基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个烷基、商素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、烷氧基、芳氧基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯所取代；R3选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、商素、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、胺烷基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；仏和&分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、胺烷基、羟烷基、 杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同时&和&可以与N原子一起形成一个3 8元的杂环基，其中5 8元杂环内可以进一步含有一个或多个N、0或S原子，并且3 8元杂环上可以进一步被一个或多个烷基、 芳基、杂芳基、商代烷基、商代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、商素或-NR4Ii5所取代； &选自氢原子或烷基； r是1 6 ； m是0 6。4.如权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物， 其特征在于，其中R为式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中式(I)表示的化合物以药学上可接受的游离态或者酸加成盐的形式存在，所述的盐为盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐或三氟甲酸盐。6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物选自下述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物1-[2- (5-甲氧基-八氢-并环戊二烯-2-基氨基)-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷盐酸 1-[2- (5-乙氧基-八氢-并环戊二烯-2-基氨基)-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷盐酸 5- [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-八氢-并环戊二烯-2-基-二乙基-氨基甲酸酯盐酸盐；5- [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-八氢-并环戊二烯-2-基-二甲基-氨基甲酸酯盐酸盐；5- [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-八氢-并环戊二烯-2-基-乙酸酯盐酸盐；5- [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-八氢-并环戊二烯-2-基-苯基-氨基甲酸酯盐酸盐；5- [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-八氢-并环戊二烯-2-基-异丙基-氨基甲酸酯盐酸盐；5- [2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-八氢-并环戊二烯-2-基-叔丁基-氨基甲酸酯盐酸盐；1- [2- (5-乙基-5-羟基-八氢-并环戊二烯-2-基氨基)-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷盐酸盐；1-[2- (5- 丁基-5-羟基-八氢-并环戊二烯-2-基氨基)-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷盐酸盐；1-[2- (5-异丙基-5-羟基-八氢-并环戊二烯-2-基氨基)-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷盐酸盐；1- {2-[5- (4-氟-苯基)-5-羟基-八氢-并环戊二烯-2-基氨基)-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷盐酸盐；1- [2- (5-环己基-5-羟基-八氢-并环戊二烯-2-基氨基)-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷盐酸盐；3- {2-[5- (4-氟-苯基)-5-羟基-八氢-并...

【专利技术属性】
技术研发人员：王丽燕，
申请(专利权)人：王丽燕，
类型：发明
国别省市：66