新的1α-羟基维生素D4的应用制造技术

新的１α－羟基维生素Ｄ↓［４］和新的类似物１，２５二羟基维生素Ｄ↓［４］和１，２４二羟基维生素Ｄ↓［４］，它们被用作为治疗钙代谢失调的药物组合物中的活性化合物。从麦角甾醇开始制备该新的１α－羟基维生素Ｄ↓［４］，它按六个步骤被转化成２２，２３－二氢麦角甾醇。辐照２２，２３－二氢麦角甾醇产生维生素Ｄ↓［４］，利用环化维生素方法按四个步骤转化成１α－羟基维生素Ｄ↓［４］，产生了新的中间体，维生素Ｄ↓［４］甲苯磺酸酯、３，５环维生素Ｄ↓［４］和１α－羟基环维素Ｄ↓［４］。利用培养的人肝细胞，将１，２５－二羟基维生素Ｄ↓［４］和１，２４二羟基维生素Ｄ↓［４］作为新的１α－羟基维生素Ｄ↓［４］的代谢生物产品被分离出。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生物活性维生素D4化合物，更具体地说，本专利技术涉及新的1α-羟基维生素D4和在其合成中使用的新的中间体，新的1，25二羟基维生素D4和新的1，24二羟基D4。本专利技术还涉及一种药物组合物，它含有药物有效量的新1α-羟基维生素D4化合物，本专利技术还涉及施用药物有效量的该新化合物来控制钙代谢异常的方法。维生素D在动物和人体的钙代谢调节中具有重要的作用是已知的(见Harrison的Principals of Internal MedicinePart Eleven“Disorders of Bone and Mineral Metabolism，Chapter 335”，E.Braunwald等人，(eds)，Mc Graw-Hill，New York，1987，pp.1860-1865)，最为普遍已知的维生素D的二种形式是维生素D3和维生素D2。维生素D3在动物和人体的皮肤中内源合成，而维生素D2是由植物提供的维生素D的形式。维生素D2不同于维生素D3之处在于它在C22和C23之间具有一个双键并且还含有一个C24-甲基。在人和大鼠中，维生素D3和维生素D2具有相等的生物效力。维生素D4(还被称为辐照的22，23-二氢麦角甾醇或22，23-二氢维生素D2或22，23-二氢麦角钙化醇)与维生素D3不同之处在于它含有一个C24甲基。维生素D4于1936年第一次被报道，见Grab，W.，Z.Physiol.Chem.，24363(1936)；McDonald，F.G.，J.Biol.Chem.，114IVX(1936).另见Windaus，A和Traut-mann，G.，Z.Physiol.Chem.，247185-188(1937)。这些参考文献对该维生素生物活性水平的报导有一些不一致，提出在大鼠中，维生素D4是维生素D3的活性的三分之一或四分之三，而在鸡中是维生素D3活性的十分之一或五分之一。在1968年，Deluca等人对维生素D4生物活性作了比较确定的研究，Deluca等人在Arch. Biochem.Biophys.，124122-128(1968)中证实了维生素D4的活性比维生素D3较小。Deluca等人报道，根据他们所掌握的，维生素D4在大鼠中的活性是维生素D3或维生素D2的三分之二，在鸡中是维生素D3的活性的五分之一。Deluca等人提及了这样的事实“自从维生素D4第一次被Windhaus和Trautmann描述以来，维生素D4的合成一直很少使用”并且评述”这可能是由于维生素D4仅具有学术意义”。就申请人已知的，自Peluca等人的报道以来维生素D4仍然“仅具学术意义”，因为申请人未察觉有任何进一步的研究。事实上，“The Merck Index”关于维生素D4的陈述是“它的生物学活性似乎值得怀疑”。Merck Index，S.Budavari(ed.)，第11版.，Merck& Co.，Rahway，N.J.，(1989)，第1579页#9930。自Deluca等人揭示了维生素D3的活性形式，1，25-二羟基维生素D3(美国专利3,697,559)，和它的合成前体，1α-羟基维生素D3(美国专利3,741,996)以来，大部份兴趣集中到了开发这些活性维生素D3代谢物的治疗用途。遗憾的是作为治疗剂有很大前途的组合物D3代谢物由于这些药剂很大的毒性却未能充份发挥它的作用。例如，毒性限制了维生素D3、它的活性形式及类似物防止骨损失或使损失的骨再生的效力。很多研究指出，在该药剂对骨损失的预防或再生有效时所需的剂量下，出现了高钙血和高钙尿的问题。据报道，1α-羟基维生素D3在每日剂量为2μg/天(在一些研究中表明该剂量对预防骨损失有效)时引起约67％的病人出现毒性反应。因此需要一种低毒性的生物有效的维生素D代谢物使这种药能实际上成为一种治疗药物。本专利技术的新化合物1α-羟基维生素D4、1，25-二羟基维生素D4和1，24-二羟基维生素D4是维生素D4的生物活性形式。本专利技术人发现维生素D4的活性形式具有比以往报道的维生素D4的生物测定为基础所预计的大得多的生物学效力。本专利技术人还发现该生物活性新化合物的毒性比按它们的生物效力预计的要小。这种高活性与低毒性的结合使本专利技术的化合物在钙代谢紊乱的治疗中成为有用的治疗剂。本专利技术的新化合物，可用作为由于钙的异常代谢所导致的疾病的药物组合物的活性化合物。为了研究本专利技术的新化合物，必须研究它的生产方法。已合成了一种α-羟基维生素D4并且在合成过程中还产生了新的中间体。1，25-二羟基维生素D4和1，24-二羟基维生素D4已作1α-羟基维生素D4的代谢生物产物被分离出来。在审视了下面本专利技术的详细说明和附图后，将会获知本专利技术的其它优点，并对其特异的适应性、组合物的种类以及其物理和化学特性，更加充分的了解。在下文中将结合附图描述本专利技术，附图中类似的符号全部指类似的成分。附图说明图1说明维生素D4合成的制备步骤；图2说明以维生素D4为起始原料的1α-羟基维生素D4合成的制备步骤。本专利技术提供了合成的1α-羟基维生素D4(1α-OH-D4)化合物以及维生素D4的甲苯磺酰化和环化衍生物。在此所使用的术语“生物活性”意指化合物的生化性质，例如影响代谢，如影响血清钙浓度，或与适合的受体蛋白，如维生素D受体蛋白的结合。一方面，本专利技术包含通式(I)的生物活性化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 其中R1是H或者OH，R2是H或者OH在通式(I)的那些化合物中优选的是R1和R2均为H；R1＝OH和R2＝H；以及R1＝H和R2＝OH的那些化合物。另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物的制备。1α-羟基维生素D4即式(I)中R1和R2为H的化合物的合成是按照图1和2表示的方案完成的。正如在图1中所看到的，使用麦角甾醇作为合成起始物质。采用相似于Barton等人(JCS Perkin I 1976，821-826)的方法，使麦角甾醇在一个六步骤的方法中使侧链发生饱和，产生22，23-二氢麦角甾醇(VII)，然后按照Windaus等人(Z，Phy-siol.Chem.1937，147185)的方法辐照该22，23-二氢麦角甾醇，产生维生素D4(22，23-二氢麦角钙化醇)(IX)。正如在图2中看到的，使用相似于Paaren等人，(J.Org.Chem.1980，453253)所描述的方法，使维生素D4在一个四步骤法中羟基化，生成1α-羟基维生素D4。具体地说，(a)将麦角甾醇乙酰化成3β-乙酸酯，(b)然后将该乙酸麦角醇酯的5，6双键进行羟基卤化反应，形成6α-氯-5α-羟基衍生物。(c)还原该氯代醇并再乙酰化成5α-羟基(即5α醇)衍生物，(d)将该5α醇氢化以使其侧链饱和，(e)还原所得到的3β-乙酰氧麦角甾-7烯-5α-醇成为22，23乙酸脱氢麦角醇酯，(f)再还原生成22，23脱氢麦角甾醇，(g)辐照该22，23脱氢麦角甾醇形成维生素D4，(h)然后将维生素D4甲苯磺酰化生成3β-甲苯磺酰基维生素D4。(i)该甲苯磺酸酯通过溶剂分介反应被置换产生6-甲氧基-3，5-环维生素D4。(j)将该环维生素D4进行烯丙基氧化以形成1α-羟基环维生素衍生物。(k)该1α-羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下所示的式（Ⅰ）化合物作为制备用于治疗骨质疏松症药物的应用＊＊＊ （Ⅰ）式中：Ｒ↓［１］是Ｈ或ＯＨ，以及Ｒ↓［２］是Ｈ或ＯＨ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC克努森，CW毕晓普，RM莫里亚蒂，
申请(专利权)人：骨骼国际保健公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]