1α,24二羟维生素Ｄ*的制备及其应用方法技术

本发明专利技术涉及具有激素活性的天然代谢物——１α，２４－二羟基维生素Ｄ↓［２］及含有有效药用量的１α，２４－二羟基维生素Ｄ↓［２］的药用组合物以及它们的制备方法。通过应用有效量的上述药用组合物，可控制人体钙代谢失常、防止或治疗与钙代谢有关的肾病性骨营养不良、消耗性骨失调、皮肤疾患以及其他由于维生素Ｄ↓［２］缺乏所诱发的疾病。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有生物活性的维生素D2化合物。具体地说，本专利技术涉及具有激素活性的天然代谢物1α，24二羟维生素D2及其制备方法。本专利技术还涉及含有效药用量的1α，24二羟维生素D2药用组合物，以及通过应用有效量的上述药用组合物来控制钙代谢失常的方法。已经知道，维生素D及其活性代谢物在调节动物和人体内钙代谢方面起着重要作用。在动物和人体中维生素D的天然形式是维生素D3。已经清楚，在动物(包括人体内)，维生素D3在肝脏中经C25位羟基化而被活化，然后又在肾脏中经1α-羟基化作用产生激素1α，25-二羟维生素D3，参见美国专利3，880，894。维生素D3代谢物，即25-OH维生素D3和1，25-(OH)2D3的主要生理性分解代谢途径是由C24-氧化作用引发的(Holick，M.F.，kleiner-Bossallier，A.，Schnoes，H.k.，Kasten，P.M.，Boyle，I.T.，and DeLuca，H.F.，J.Biol.Chem.，248，6691-6696，1973)。维生素D2是在植物中发现的维生素D的主要天然形式。维生素D2在结构上与维生素D3的区别在于前者的C24上有一个甲基并且在C22和C23之间有一个双键。在发现维生素D2和D3后不久，它们似显示出即使不完全相等也是相似的生物活性。现在普遍认为，维生素D2有着与维生素D3一样的代谢作用(即活化和分解代谢)。从这一点上讲，认为维生素D2的活性形式是1α，25-二羟维生素D2。而且，从已知的25-羟维生素D2和1，25(OH)2D2的24-羟基衍生物，即24，25-二羟维生素D2及1α，24，25-三羟维生素D2是已知的表明维生素D2的分解代谢和维生素D3一样，是通过相同的C24氧化步骤进行的(Jones，G.，Rosenthal，D.，Segev，D.，Mazur，Y.，Frolow，F.，Halfon，Y.，Robinavich，D.and Shakked，Z.，Bio-chemistry，181094-1101，1979)。近来发现一种维生系D2的活性同类物，即1α-羟维生素D2，它的药理学特性明显不同于其维生素D3对应物1α-羟维生素D3。共同转让的美国专利申请07/569，412揭示，给骨质疏松病人服用2.0μg/天或更大剂量的1α-(OH)D2，可逆转病人的骨质丧失。因为毒性问题，不可能安全地应用2.0μg/day或更高剂量水平的1α-(OH)D3。这一显著的药物学特性可通过本专利技术人的发现予以解释，即应用于人体的药用剂量的1α-(OH)D2部分地代谢为具有生物活性的1α，24-二羟维生素D2。正如在下文更详述的那样，1-羟基化维生素D2分子的C24位羟化作用代表了一种为维生素D2分子所特有的活化途径。在已可以用化学方法合成1α，24-二羟维生素D3(US，4，022，891)时，并未发现它在生物体系中系天然化合物，而且，本专利技术人发现1α，24-(OH)2D2显示出了明显不同于1α，24-(OH)2D3的生物活性。例如，Ishizuka等人发现1α，24-(OH)2D3与1，25-(OH)2D3受体位点的结合比1，25-(OH)2D3与自身受体的结合更为紧密(Ishizuka，S.，Bannai，K.，Naruchi，T.and Hashimoto，Y.，Steroids，37∶1，33-42，1981;Ishizuka，S.，Bannai，K.，Naruchi，T.and Hashimoto，Y.Steroids，39∶1，53-62，1982)。应用类似的试验，本专利技术人发现1α，24-(OH)2D2对1，25(OH)2D3受体位点的结合比1，25-(OH)2D3对上述受体位点的结合的竞争力低2倍。本专利技术人还发现1α，24-(OH)2D2显示出了对血液中维生素D血清结合蛋白的相对弱的亲和力。这是低毒性的很短的半衰期征兆的证据。本专利技术人证实了在服用1α-(OH)D2的人体内有循环性1α，24-(OH)2D2存在。这表明在动物和人体中，维生素D2自然代谢成为1，25-(OH)2D2和1α，24-(OH)2D2。两种维生素D2激素的相对比根据出现在C24途径中的前体和前体的含量不同而变化。因此可以说，当1α-(OH)D2的剂量增加时，1α，24-(OH)2D2对1，25-(OH)2D2的比值也增大。下文更加详细述及的有关结果表明，1α，24-(OH)2D2具有高生物活性和低毒性的优良特性。在施用药用剂量的1α-(OH)D2后，1α，24-(OH)2D2即成为一种有重要作用的代谢物这一事实说明1α，24-(OH)2D2可以介导1α-(OH)D2令人满意的药物学作用，并可作为一种有效治疗药物，治疗包括钙代谢在内的各种类型机能紊乱。本专利技术提供了合成的1α，24-(OH)2D2，它是维生素D2的生物活性形式。该激素也可称作1α，24-二羟麦角骨化醇，并可以用下文给出的结构表示。该化合物具有有效的生物活性和表现低毒性的快速全身清除率。本专利技术还包括一种生产1α，24二羟维生素D2的新方法。它需以麦角甾醇作起始原料，生成24-羟维生素D2，然后对24-羟化合物进行1α-羟化。在这一合成过程中还产生新的中间产物。本专利技术的化合物可用于治疗以维生素D缺乏为特征的各种疾病和各种骨消耗性紊乱，尤其是在治疗中无伴发高血钙或高尿钙。本专利技术的化合物有利于用作治疗维生素D缺乏性疾病的药用组合物中的活性成分，以逆转或防止有继续发生骨质丧失趋向病人的骨质或骨无机物成分的丧失，稳定肾病性骨营养不良患者的骨质密度。本专利技术的化合物还可作治疗某些皮肤疾病的局部用制剂。它益于作为局部用组合物中的活性成分，该外用组合物还可以包括其它能改善皮肤功能系乱的药剂。根据下文详细描述本专利技术的实施例，并结合相应的图表，可以了解本专利技术的其它优点，特定适用性的更全面评价，组分的变化及理化特性。本专利技术将在下文结合附图进行描述，其中相同的符号全部表示相同的元素，并且附图说明图1表示24-羟维生素D2合成的制备步骤。图2表示以24-羟维生素D2开始合成1α，24二羟维生素D2的制备步骤。本专利技术提供了合成的1α，24-二羟维生素D2。这时，术语“生物活性”(“biological activity”“biologically active”“bioactive”或“biopotent”)是指化合物的如下生物化学性质对代谢的影响，如影响血清钙浓度;或与相应受体蛋白结合，如与维生素D受体蛋白结合。一方面，本专利技术包括有如下通式Ⅰ的生物活性化合物 另一方面，本专利技术包括通式Ⅰ化合物的制备。1α，24-二羟维生素D2的合成是根据示于图1和图2中的图解完成的。如图1所示，1α，24-二羟维生素D2的合成是用麦角甾醇作起始原料。用六步法将麦角甾醇转变成24-羟麦角甾醇(5，7，22麦角甾三烯-3β，24-二醇(7))。然后应用现有技术中已知生产24-羟维生素D2的方法对24-羟麦角甾醇进行辐照和热转变。如图2所示，用类似于Paaren描述的方法(Paaren，et al.，J.Org.Chem.，Vol.45，p.3253，1980)，于六步法中对2，24-羟维生素D2进行羟化，生成1本文档来自技高网...

【技术保护点】
１α，２４－二羟维生素Ｄ↓［２］在制备药剂中的应用，该药剂能防止或治疗维生素Ｄ缺乏所诱发疾病。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CW毕晓普，G琼斯，JC克努森，S施特拉格内尔，RM莫里亚蒂，R彭马斯塔，
申请(专利权)人：骨骼国际保健公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]