＊＊＊ 通式１的化合物，其中Ｒ为氢、羟基或氟，Ｘ为Ｈ↓［２］或＝ＣＨ↓［２］，２３，２４位双键为Ｅ或Ｚ，这些化合物可用于治疗肿瘤，例如乳腺癌，用于治疗癌症，例如白血病，用于治疗皮脂腺疾病，例如粉刺和脂溢性皮炎。 这些化合物通过从对应的羟基用硅烷基保护的化合物中脱去硅烷保护基制备。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式Ⅰ的化合物，其中R为氢、 羟基或氟，X为两个氢原子或亚甲基，23，24位双键为E或Z。这些化合物是治疗皮肤增生亢进性疾病，例如牛皮癣;治疗和预防癌症，例如白血病;治疗和预防肿瘤，以及治疗皮脂腺疾病，例如粉刺和脂溢性皮炎的有效药物。通式Ⅰ的化合物可以高度有效地促进人角化细胞分化并减少增生。这样，这些化合物是皮肤增生性疾患，例如牛皮癣、基底细胞癌、角化疾患和角化失调等疾病的有效治疗药物。这些化合物也是预防和治疗癌症，例如白血病的有用药物。此外，它们还是抗肿瘤药，可以治疗和预防肿瘤，例如乳腺瘤。它们也可以用来治疗皮脂腺疾病，例如脂溢性皮炎。本专利技术还涉及药用组合物，该组合物含有效量的通式Ⅰ化合物，或含有效量通式Ⅰ的两种或更多化合物的混合物，也涉及使用通式Ⅰ的化合物制造治疗和预防上述疾病的药物制剂。本专利技术的通式Ⅰ的例证性化合物有26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基-16，23E-双烯-胆钙化甾醇;26，26，26，27，27，27-六氟-25-二羟基-16，23E-双烯-胆钙化甾醇;26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟-25-羟基-16，23E-双烯-胆钙化甾醇;26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基-16，23E-双烯-19-去甲基胆钙化甾醇;26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基-16，23Z-双烯胆钙化甾醇;26，26，26，27，27，27-六氟-25-羟基-16，23Z-双烯胆钙化甾醇;26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟-25-羟基-16，23Z-双烯胆钙化甾醇;26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基-16，23Z-双烯-19-去甲基胆钙化甾醇;在通式Ⅰ中，R最好是羟基或氟。通式Ⅰ的优选的化合物有26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基-16，23E-双烯胆钙化甾醇;26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟-25-羟基-16，23E-双烯胆钙化甾醇;和26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二烃基-16，23E-双烯-19-去甲基胆钙化甾醇。通式Ⅰ的化合物按后面描述的方法制备，以下面的反应路线作为特定参考，从对应的用硅烷基保护羟基的化合物中除去硅烷保护基。 在路线1中，已知的通式Ⅱ的化合物在甲醇钠一类的碱催化下用氢化锂铝一类的还原剂还原，转变为通式Ⅲ的反式类似物。该反应在醚类溶剂，例如四氢呋喃、于大约0℃至100℃下进行。在Lindlar催化剂催化下，在乙酸乙酯、己烷和乙醇的混合溶剂中，通式Ⅱ化合物被氧化转变为通式Ⅲ的顺式类似物。在氯代烷类溶剂，例如二氯甲烷中，在室温下，通式Ⅲ的顺式或反式类似物与吡啶铬酸盐反应，分别生成通式Ⅳ的顺式或反式类似物。在四氢呋喃和己烷的混合溶剂中，在-75℃下，通式Ⅳ的反式类似物与正丁基锂及通式Ⅴ或通式Ⅵ的化合物反应，然后以四氢呋喃作溶剂，用氟化四丁基铵脱硅烷保持基，得到反式的通式Ⅰa的化合物。 在路线Ⅱ中，其中23，24位双键或为E或为Z的通式Ⅳ的化合物在二氯甲烷中，于室温下与三甲基硅烷咪唑反应，得到通式Ⅶ的化合物，其中23，24位双键或为对应的E或为对应的Z。在己烷和四氢呋喃的混合溶剂中，在-75℃下，通式Ⅶ的顺式或反式化合物与正丁基锂及通式Ⅷ的已知化合物反应，然后在四氢呋喃中用氟化四丁基铵脱硅烷保护基，分别得到顺式的通式Ⅰc或反式的通式Ⅰd的化合物。 在路线Ⅲ中，在己烷和四氢呋喃的混合溶剂中，在-75℃下，通式Ⅶ的化合物的顺式类似物与正丁基锂及通式Ⅴ的化合物反应，然后在四氢呋喃中用氟化四丁基铵脱硅烷保护基，得到通式Ⅰe或Ⅰf的化合物，Ⅰe是通式Ⅰa化合物的顺式类似物，Ⅰf是通式Ⅰb化合物的顺式类似物。上面描述的通式Ⅰ的化合物可以口服，用来治疗治疗癌症，例如白血病，以及用来治疗肿瘤，例如乳腺癌、子宫颈癌、以及黑色素瘤。凡是需要这类治疗的患者均可服用。更特别的是，在治疗白血病一类的癌症和治疗乳腺癌、子宫颈癌及黑色素瘤一类的肿瘤时，上面描述的通式Ⅰ的化合物的人口服剂量范围是每天大约0.1至100μg。上面描述的通式Ⅰ的化合物可以有效量口服，用来治疗皮肤增生亢进性疾患，例如牛皮癣，基底细胞癌，角化细胞疾患以及角质化，凡是需要这类治疗的患者均可服用。在治疗皮肤增生亢进性疾患，例如牛皮癣、基底细胞癌、角化细胞疾患以及角质化时，人的口服剂量范围最好是每天大约0.001至100μg。上面描述的通式Ⅰ的化合物可以局部使用有效量，用来治疗皮肤增生亢进性疾患，例如牛皮癣、基底细胞癌、角化细胞异常如角化疾病，凡是需要这类治疗的患者均可使用。在治疗皮肤增生亢进性疾患，例如牛皮癣、基底细胞癌、角化细胞异常和角化疾病时，人局部给药的最佳剂量范围是大约每天每克局部剂型含0.01至100μg通式Ⅰ的化合物。上面描述的通式Ⅰ的化合物可以使用有效量局部使用，用来治疗皮脂腺疾病，例如粉刺以及脂溢性皮炎，凡是需要这类治疗的患者均可使用。在治疗皮脂腺疾病，例如粉刺以及脂溢性皮炎时，人局部给药的最佳剂量范围是大约第天每克局部剂型含0.1至1000μg通式Ⅰ的化合物。上面描述的通式Ⅰ的化合物可以有效量口服，用来治疗皮脂腺疾病，例如脂溢性皮炎，凡是需要这类治疗的患者均可服用。在治疗皮脂腺疾病，例如粉刺时，人口服给药的最佳剂量范围大约是每天0.07至770μg，每天0.7至70μg则更好。通式Ⅰ的化合物作为肿瘤治疗药，特别是治疗乳腺癌的有用活性，可以用下述测定方法加以证实，这些测定方法都是文献已知的。四唑MTT试验T47-O(乳腺导管癌)细胞在用10μg/ml牛胰岛素和10%胎牛血清(FBS)补充的RPMI-1640介质中培养。MCF-7(乳腺癌)细胞在用人体不必须的氨式酸，1mM丙酮酸钠，10μg/ml牛胰岛素和10%FBS补充的介质中生长。细胞在适宜的介质中生长至log后期(大约80%融合)。然后T47-O或MCF-7细胞胰蛋白酶化并接种至分别为4000或2000个细胞/孔上。接种24小时后，在相同介质中制备溶有药物的乙醇的系列稀释液，并且每种浓度加至三个相同的皿中，终浓度为1.000至0.1nM和0.1%乙醇。加药后的第3至第7天，往各皿中加入50μl 5mg/mlMTT溶液，并于37℃继续培养2.5小时。然后接种皿在离心机中以800×g转速简短旋转5分钟，从皿中吸走介质，并加入50μl EtoH/孔以溶解用MTT培养期间形成的甲 。振摇15分钟后，在570和660nm波长下用自动读极仪测定每块皿的表面密度。通过比较用待测化合物和仅用0.1%乙醇处理的细胞的表面密度，计算细胞生长的百分抑制率。以Reed和Muench公式(Am.J.Hyg.27493-497，1938)确定IC50值，下面给出两套独立的实验结果 表中数据表明被测化合物对人乳腺癌细胞株有抗增殖活性。通式1化合物治疗皮肤增生亢进性疾患的活性通过下述测定方法证实，这种测定方法的文献已知，亦为Holuk等阐明，见于The Society for Investigative Dermatology，p，708-714(1986)。人角本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ为氢、羟基或氟，Ｘ为Ｈ↓［２］或＝ＣＨ↓［２］，２３，２４位双键为Ｅ或Ｚ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TI多兰，BM亨尼西，JA麦克莱恩，G皮昭拉陶，F塞达拉逖，MR厄斯科卡威，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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