新的咪唑衍生物及其制备方法技术

Ｒ↓［１］－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－＊Ｈ－＊ （１） Ｒ↓［２］－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－＊Ｈ－＊－Ｒ↓［１０］ Ｚ↑［－］ （２） 本发明专利技术涉及作为毒蕈碱型乙酰胆碱受体的选择性拮抗剂的咪唑衍生物，提供了通式（１）或（２）表示的咪唑衍生物［其中Ｒ↓［１］是可带有取代基的苯基或者噻吩基，Ｒ↓［２］是氰基、羧基、ＣＯＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］基团（其中Ｒ↓［７］及Ｒ↓［８］各独立地表示氢原子或低级烷基，或Ｒ↓［７］及Ｒ↓［８］可通过亚烷基链（可含杂原子）形成环）或ＣＯＯＲ↓［９］基（其中Ｒ↓［９］是低级烷基），Ｒ↓［３］是氢原子或低级烷基，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］及Ｒ↓［６］各独立地表示氢原子、可带有取代基的低级烷基或者环烷基，或可在Ｒ↓［５］及Ｒ↓［６］位与苯环形成稠环，Ｒ↓［１０］是低级烷基或可带有取代基的芳烷基，ｍ是１～６的整数，而Ｚ为卤原子］。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术专利申请是申请日为1994年12月1日，申请号为94194450.6，名称为“”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及新的咪唑衍生物类治疗药，特别是抗胆碱能药类咪唑衍生物，尤其是毒蕈碱型乙酰胆碱受体的选择性拮抗剂，它们的制备方法，以及含有它们的药物组合物。抗胆碱能药显示抗痉作用及抗分泌作用，用作肠道、膀胱等功能障碍的治疗药物。目前已知阿托品等生物碱、奥昔布宁和溴丙胺太林等氨基烷醇酯类，它们的季铵盐等是抗胆碱能药，而且它们是毒蕈碱型乙酰胆碱受体的阻滞剂。然而由于它们的拮抗作用器官选择性较差，会引起副作用，这成为它们的问题。因此，临床上要求开发具有高度选择性的抗胆碱能药。虽然有报告说5-〔1-(咪唑)甲基〕-3，3-二取代-2(3H)-呋喃酮衍生物是毒蕈碱型乙酰胆碱受体的拮抗剂，它们带有咪唑基取代基(日本未审查专利公开号平4-103581)，但这些化合物的结构不同于本专利技术的化合物，且它们也不具有足以令人满意的活性。本专利技术提供的药物对于平滑肌的毒蕈碱型乙酰胆碱受体比对心脏毒蕈碱型乙酰胆碱受体具有更高的选择性和更强的拮抗活性。为了上述目的，本专利技术者对咪唑衍生物作了精心研究。结果发现通式1表示的咪唑衍生物 〔其中R1是可带有取代基的苯基或噻吩基，R2为氰基、羧基、CONR7R8基团(其中R7和R8各独立地表示氢原子或低级烷基，或R7和R8可由亚烷基链(可含有杂原子)形成环)或COOR9基(其中R9是低级烷基)，R3是氢原子或低级烷基，R4，R5及R6各独立地表示氢原子、可带有取代基的低级烷基，或者环烷基，或者在R5及R6位可与苯环形成一稠环，而m为1至6的整数〕，或通式2表示的咪唑衍生物 〔其中R1是可带有取代基的苯基或者噻吩基，R2是氰基、羧基、CONR7R8基(其中R7和R8各独立地表示氢原子或低级烷基，或R7和R8可由亚烷基链(可含有杂原子)形成环)或COOR9基(其中R9是低级烷基)，R3是氢原子或低级烷基，R4，R5及R6各独立地表示氢原子，可带有取代基的低级烷基或者环烷基，或者在R5和R6位可与苯环形成一稠环，R10是低级烷基或可带有取代基的芳烷基，m是1至6的整数，而Z是卤原子〕，具有强抗胆碱能活性，特别对消化道、气管、膀胱等的平滑肌的毒蕈碱型受体具有选择性和强拮抗活性，从而完成了本专利技术。因此本专利技术的化合物可用于治疗消化道运动障碍如过敏性肠综合症、憩室病、功能性腹泻、食管弛缓不能及贲门痉挛，治疗胆道和尿道痉挛、尿失禁等，治疗慢性呼吸道阻塞性疾病等。本专利技术中所用的苯基的“取代基”一词系指卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、苯基等。“卤素”一词系指氟、氯、溴和碘。“低级烷基”系指碳原子数为1至6的直链或支链烷基，如甲基、乙基和异丙基。“低级烷氧基”一词系指与氧原子连接的含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲氧基、乙氧基及异丙氧基。“低级烷基的取代基”一词系指卤素、低级烷氧基、羟基、苯基等。“环烷基”一词系指含3至8个碳原子的脂环烃类，如环丙基和环己基。“芳烷基”一词系指与可带有取代基的苯基连接的含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，如苄基和苯乙基。“杂原子”一词系指氧原子、硫原子及氮原子。在本专利技术中由通式(3)表示的化合物 〔其中R1、R3、R4、R5、R6及m的定义如上〕，可由通式(4)表示的化合物 〔其中R1、R3及m的定义如上，X为离去基团〕，与由通式(5)表示的化合物 〔其中R4、R5及R6的定义同上〕反应而制备，该反应最好在碱的存在下进行。在这里，“离去基团”一词系指卤素，甲基磺酰氧基等脂肪族磺酰氧基，甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基，等等。该反应可在0～200℃，最好在60～150℃，在有机溶剂如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N′-二甲基咪唑烷酮、二甲基亚砜或二甲苯中，在无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸钾、或者有机碱如三乙胺或吡啶的存在下进行。另外，本专利技术中由通式(6)表示的化合物 〔其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和m的定义同上〕可由通式(7)表示的化合物 〔其中R1、R3、R7、R8和m的定义同上，X为离去基团〕与通式(5)表示的化合物 〔其中R4、R5及R6的定义同上〕反应而制备，该反应最好在碱的存在下进行。该反应可在0～200℃，最好在60～150℃，在有机溶剂如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N′-二甲基咪唑烷酮、二甲基亚砜或二甲苯中，在无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钠或碳酸钾等金属碳酸盐，或者有机碱如三乙胺或吡啶中进行。本专利技术中由通式(8)表示的化合物 〔其中R1、R3、R4、R5、R6和m的定义同上〕，可由通式(3)表示的化合物经水解制备 〔其中R1、R3、R4、R5、R6和m的定义同上〕。该反应可在0～150℃，最好在100～150℃，在硫酸或多磷酸等的酸性水溶液或氢氧化钠或氢氧化钾等的碱性水溶液中进行。本专利技术中由通式(9)表示的化合物 〔其中R1、R3、R4、R5、R6、R9和m的定义同上〕可由通式(3)表示的化合物经醇解制备 〔其中R1、R3、R4、R5、R6和m的定义同上〕。该反应可在0～150℃，最好在100～150℃，在含水的醇中，在无机酸如硫酸或有机酸如对甲苯磺酸的存在下进行。由通式(10)表示的化合物 〔其中R1、R3、R4、R5、R6和m的定义同上〕，可由通式(11)表示的化合物 〔其中R3、R4、R5、R6和m的定义同上，而R11为低级烷基〕，与通式(12)表示的化合物R1-Y (12)〔其中R1的定义同上，Y为锂或卤化镁〕在惰性气体中反应制备。该反应可在-78～30℃在无水四氢呋喃或乙醚中进行。通式(2)表示的化合物 〔其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10和m的定义同上，Z为卤原子〕可由通式(1)表示的化合物 〔其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和m的定义同上〕，与通式(13)表示的化合物R10-Z (13)〔其中R10与Z的定义同上〕反应而制备。该反应可在0～100℃在有机溶剂如丙酮、乙醇、乙腈或二甲基甲酰胺中进行。当本专利技术的咪唑衍生物含有一个或多个不对称碳原子时，将出现光学异构体。本专利技术包括这些异构体和混合物。本专利技术的新化合物可通过常规方法与药学上可接受的无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸或有机酸如马来酸、富马酸、乙酸、草酸、酒石酸、苯磺酸等形成酸式加成盐类。本专利技术的新化合物可以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、吸入剂、糖浆剂等形式口服给药，或者用注射剂或栓剂等形式给药。实现本专利技术的最佳实施方案下面将用实施例详细说明本专利技术。实施例14-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁腈·盐酸盐将4-溴-2，2-二苯基丁腈(3.00g，10.0mmol)、2-甲基咪唑(2.46g，30.0mmol)、三乙胺(1.40ml，10.0mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)混合，并在封管中于150℃加热搅拌30小时。将此溶液注入水中，以苯萃取。有机萃取液以无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷∶乙醇＝10∶1)，用氯化氢-乙醚溶液生成盐酸盐。然后用乙酸乙酯重结晶，得到无色粉状的标题化合物2.60g，收率77％。熔点157～158.5℃。元素分析(％)C本文档来自技高网...

【技术保护点】
由通式（２）表示的咪唑衍生物及其药学上可接受的盐类 ＊＊＊ （２） 其中Ｒ↓［１］是可带有取代基的苯基，Ｒ↓［２］是氰基、羧基、ＣＯＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］基，其中Ｒ↓［７］及Ｒ↓［８］各独立地表示氢原子或低级烷基，或ＣＯＯＲ↓［９］基，其中Ｒ↓［９］是低级烷基，Ｒ↓［３］是氢原子或低级烷基，Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］及Ｒ↓［６］各独立地表示氢原子、可带有取代基的低级烷基或者环烷基，Ｒ↓［１０］是低级烷基或可带有取代基的芳烷基，ｍ是１至６的整数，而Ｚ为卤原子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：宫地弘幸，冈崎敬，清田博己，濑川满，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]