(多)硫杂炔酸化合物和其衍生物,含有它们的组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）化合物：Ｒ↓［１］－Ｙ－ＣＨ↓［２］－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ↓［２］－ＳＣＨ↓［２］－Ｒ↓［２］以及它们在药物或化妆品组合物中的应用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,含有它们的组合物及其应用的制作方法
本专利技术涉及新的和用作有用的工业产品的(多)硫杂炔酸化合物。本专利技术还涉及这些新化合物在计划用于人或兽用医药的药物组合物中或在化妆品组合物中的应用。本专利技术的通式(I)化合物对于PPAR型受体，更具体地说，对于PPAR-α亚型受体的反式激活具有活性，在治疗炎症如类风湿性关节炎、狼疮和牛皮癣方面特别有用。在用于躯体和头发卫生保健的化妆品组合物中也可以使用本专利技术组合物，特别是用来调节皮肤脂质的代谢，恢复皮肤的阻挡功能或促进分化，以及抑制表皮增生。已知许多物质在皮肤的发炎如痤疮、皮肤病(例如牛皮癣、湿疹等)过程中起重要作用。这些物质中包括前列腺素、羟基二十碳四烯酸、凝血噁烷和白三烯，它们的共同来源是花生四烯酸(具体参见“VOORHEES白三烯及其它脂肪氧合酶产物在牛皮癣及其它皮肤病的发病和治疗中的作用”，皮肤病学文献(Arch.Dermatol.)119卷，1983年7月，541-547)。这些物质主要是通过藉助酯键与表皮中存在的脂类(例如磷脂)键合的花生四烯酸在释放后转化形成的。对于皮肤病的治疗，曾经建议使用能防止前列腺素形成的环加氧酶抑制剂，例如消炎痛、维生素E等，或者能抑制脂肪氧合酶的物质，例如二十碳四炔酸。为治疗牛皮癣，在专利US-A-4,190,669中还提出使用5，8，11，14-二十碳四炔酸及5，8，11-二十碳三炔酸及它们的低级烷基酯，而在EP 342 115中则提出用杂原子如硫或用亚砜基或砜基取代5，8，11-二十碳三炔酸或5，8，11，14-二十碳四炔酸结构中3-位上的亚甲基。申请人惊奇地发现，通过将硫杂二十碳(多)炔基不饱和脂肪酸的链长缩短，得到的产物是PPAR-型受体的活化剂，更具体地说，是对于PPAR-α受体亚型有选择性的活化剂。此外，这些酸在成本价格上具有优势，这比其长链同系物要有利得多。申请人还惊奇地发现，通过用杂原子如硫或者用亚砜或砜基取代不饱和的3-硫杂脂肪酸链中8位上的亚甲基，也得到PPAR-型受体的活化剂，更具体地说，得到对于PPAR-α受体亚型具有选择性的活化剂。因此，本专利技术的对象是这些新型酸及其衍生物，例如酯和酰胺。本专利技术化合物可以用以下通式(I)表示R1-Y-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-R2(I)其中Y代表(a)一个-S(O)t基团，t是等于0、1或2的整数，(b)一个-CH2-基团，(c)一个-C≡C-基团，(d)一个-C＝C-基团，R1代表有1-18个碳原子并可任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支化的烷基基团，有1-18个碳原子的直链或支化的链烯基，或有1-18个碳原子的直链或支化的炔基，此外，此基团可以含有一个或多个氧原子和/或氮原子和/或硫原子，应该清楚当Y代表(b)时，则R1含有数目为1-12、优选4-12、最好是6-12的原子(包括端值)，当Y代表(c)时，则R1含有的原子数为1-10、优选4-10、最好是6-10(包括端值)，当Y不是(b)、且R1是不饱和基团或含有杂原子时，则R1的不饱和度和/或杂原子不能位于Y的α位，R2代表(a)下式的四唑基团 (b)腈基(c)下式的噁唑啉基 (d)基团-CH2OR3，(e)基团-CO-R4，R3和R4具有下面给出的含义R3代表氢原子，低级烷基，有1-6个碳原子的单羟基烷基，或有2-6个碳原子的多羟基烷基，有3-6个碳原子的脂环基，此外，R3可以代表一个四氢吡喃基，R4代表(a)氢原子，(b)低级烷基，(c)-NR′(R″)基团，R′和R″具有后面给出的含义，(d)-OR5基团，R5具有后面给出的含义，R5代表(a)氢原子，(b)有1-18个碳原子的直链或支化的烷基，(c)有1-6个碳原子的单羟基烷基，(d)有2-6个碳原子并含有2-5个羟基的多羟基烷基，(e)芳基，(f)可任选地被以下基团取代的芳烷基—一或多个1-18个碳原子的直链或支化的烷基，—一或多个-CO-R基团，—一或多个-O-R基团，R具有后面给出的含义，R′和R″可以相同或不同，它们代表氢原子，低级烷基，有3-4个碳原子的链烯基，有3-6个碳原子的脂环基，可任选被取代的芳基或芳烷基，氨基酸基或氨基糖基，或者它们可以合起来形成一个杂环，R代表氢原子，或有1-18个碳原子的直链或支化的烷基。本专利技术还涉及其中R2代表羧酸官能基的式(I)化合物的盐以及该式(I)化合物的几何与旋光异构体。当本专利技术化合物以与碱的加成盐的形式提供时，它们是碱金属或碱土金属的盐，或者是锌盐、镁盐或锶盐，或者是有机胺盐或季铵盐，此时它们含至少一个自由的酸官能基。当本专利技术化合物以与酸的加成盐的形式提供时，它们是通过与无机或有机酸，尤其是盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、富马酸、半琥珀酸、马来酸和扁挑酸加成而得到的可药用和化妆品用的盐。根据本专利技术，低级烷基是指有1-6个碳原子的直链或支化基团，优选为甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基或己基。烷基是指有1-18个碳原子的直链或支化基团，它可任选地被一或多个卤原子取代。在卤原子之中，优选氟、氯或溴原子。烷基优选选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基或3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十三氟辛基。链烯基是指有1-18个碳原子的含一或多个双键的直链或支化基团，优选是烯丙基、丁烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基、十二碳烯基或十四碳烯基。炔基是指有1-18个碳原子的含一或多个三键的直链或支化基团，优选是丙炔基、丁炔-2-基、戊炔-2-基、己炔-2-基、辛炔-2-基、癸炔-2-基或2-十二碳炔-2-基。单羟基烷基是指有1-6个碳原子的基团，特别是2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。多羟基烷基是指含2-6个碳原子和1-5个羟基的基团，例如2，3-二羟基丙基、2，3，4-三羟基丁基或2，3，4，5-四羟基戊基，或是季戊四醇基。有3-6个碳原子的脂环基优选指环丙基、环戊基或环己基。芳基是指苯基，它可任选地被至少一个卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、硝基、聚醚基团或氨基取代，所述氨基可任选地被乙酰基保护或任选地被至少一个低级烷基取代。芳烷基是指苄基或苯乙基，它们可任选地被至少一个下述基团取代卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、硝基、聚醚基团或氨基，所述氨基可任选地被乙酰基保护或任选地被至少一个低级烷基取代。氨基酸残基是指由20种构成哺乳动物蛋白的L或D型氨基酸之一衍生形成的基团，优选是由赖氨酸、甘氨酸或天冬氨酸衍生形成。氨基糖残基优选指由葡糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺或甲基葡糖胺衍生形成的基团。杂环优选指哌啶子基、吗啉代、吡咯烷基或哌嗪基，它们可任选地在4-位上被C1-C6烷基或以上定义的单或多羟基烷基取代。在属于本专利技术范围内的上述式(I)化合物中，特别可以提到以下化合物3，8-二硫杂-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸甲酯，3，8-二硫杂-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸，3，8-二硫杂-5-二十二碳炔酸甲酯，3，8-二硫杂-5-二十二碳炔酸，3，8-二硫杂-5-十六碳炔酸甲酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
（多）硫杂炔酸化合物，及式（Ⅰ）化合物的旋光和几何异构体及它们的盐，其特征在于，它们相应于下式（Ⅰ）：Ｒ↓［１］－Ｙ－ＣＨ↓［２］－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ↓［２］－Ｓ－ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［２］ （Ⅰ）其中：Ｙ代表：（ａ）一个－Ｓ（Ｏ） ↓［ｔ］基团，ｔ是等于０、１或２的整数，（ｂ）一个－ＣＨ↓［２］－基团，（ｃ）一个－Ｃ≡Ｃ－基团，（ｄ）一个－Ｃ＝Ｃ－基团，Ｒ↓［１］代表有１－１８个碳原子并可任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支化的烷基基团，有１－１８个 碳原子的直链或支化的链烯基，或有１－１８个碳原子的直链或支化的炔基，此外，此基团可以含有一个或多个氧原子和／或氮原子和／或硫原子，应该清楚：当Ｙ代表（ｂ）时，则Ｒ↓［１］含有数目为１－１２、优选４－１２、最好是６－１２的原子（包括端值） ，当Ｙ代表（ｃ）时，则Ｒ↓［１］含有的原子数为１－１０、优选４－１０、最好是６－１０（包括端值），当Ｙ不是（ｂ）、且Ｒ↓［１］是不饱和基团或含有杂原子时，则Ｒ↓［１］的不饱和度和／或杂原子不能位于Ｙ的α位，Ｒ↓［２］代表：（ ａ）下式的四唑基团：＊＊＊（ｂ）腈基（ｃ）下式的＊唑啉基：＊＊＊（ｄ）基团－ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［３］，（ｅ）基团－ＣＯ－Ｒ↓［４］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］具有下面给出的含义：Ｒ↓［３］代表氢原子，低级烷基，有 １－６个碳原子的单羟基烷基，或有２－６个碳原子的多羟基烷基，有３－６个碳原子的脂环基，此外，Ｒ↓［３］可以代表一个四氢吡喃基，Ｒ↓［４］代表：（ａ）氢原子，（ｂ）低级烷基，（ｃ）－ＮＲ′（Ｒ″）基团，Ｒ′和Ｒ″具有后面给出的 含义，（ｄ）－ＯＲ↓［５］基团，Ｒ↓［５］具有后面给出的含义，Ｒ↓［５］代表：（ａ）氢原子，（ｂ）有１－１８个碳原子的直链或支化的烷基，（ｃ）有１－６个碳原子的单羟基烷基，（ｄ）有２－６个碳原子并含有２－５个羟基的多 羟基烷基，（ｅ）芳基，（ｆ）可任选地被以下基团取代的芳烷基：－一或多个１－１８个碳原子的直链或支化的烷基，－一或多个－ＣＯ－Ｒ′″基团，－一或多个－Ｏ－Ｒ′″基团，Ｒ′″具有后面给出的含义，Ｒ′和Ｒ″可以相同或不同， 它们代表氢原子，低级烷基，有３－４个碳原子的链烯基，有３－６个碳原子的脂环基，可任选被取代的芳基或芳烷基，氨基酸基或氨基糖基，...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J麦格南，S格纳德，S米切尔，
申请(专利权)人：莱雅公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]