一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法技术

本发明专利技术涉及４－［３－（二丁基氨基）丙氧基］－苯甲酸烷基酯（式Ⅰ化合物）的制备方法。将对羟基苯甲酸甲酯与１，３－二卤代烷烃在碱性条件下生成式Ⅲ化合物，然后在碱性条件下和丁二胺对接合成式Ⅰ化合物，该化合物是制备用于治疗心律失常药物盐酸决奈达隆的关键中间体。其中，Ｒ代表Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基，Ｘ、Ｘ１、Ｘ２为卤原子，如Ｃｌ、Ｂｒ和Ｉ，但Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］互不相同。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及4--苯甲酸烷基酯的制备方法，该类化 合物可以用于制备治疗心律失常药物决奈达隆。技术背景决奈达隆为苯并呋喃类衍生物，是最新开发的治疗心律失常药物。结构和特 征与心血管药胺碘酮类似，但该药物不含碘，亲脂性较低。因此既保持了胺碘酮 的疗效，而没有胺碘酮的心外不良反应。有希望表现的更安全，病人耐受性更好， 作为治疗心律失常替代胺碘酮的选择之一。随着社会现代化进程的不断加快，人 们承受的社会压力越来越大，我国心血管疾病患者的数量也在不断的增加。心血 管疾病被列为十大死亡原因之一。因此开发决奈达隆将会带来较好的经济效益和 社会效益，其化学结构式如下式所示-<formula>formula see original document page 3</formula>决奈达隆式I所示化合物为合成决奈达隆的关键中间体。专利WO03040120中报道了 合成式I化合物的常规方法，如下式所示<formula>formula see original document page 3</formula>副产物<formula>formula see original document page 3</formula>该方法通过对羟基苯甲酸甲酯和1,3-二溴丙烷在碳酸钾存在下，合成4-(3-溴丙氧基)苯甲酸甲酯，然后再和二丁胺对接合成式I化合物。但由于有上述反 应式中的副产物产生，导致产品的后处理及纯化较为困难。文献报道的反应收率 仅为60%，后处理采用层析的方法，操作复杂，收率低，成本较高。WO0248078中报道了以1-二丁基氨基-3-氯乙烷和对羟基苯甲酸甲酯为原 料的一种合成方法。反应式如下-该方法用N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，碳酸钾为催化剂，在100'C左右反应合 成式I化合物，该路线使用的起始原料l-二丁基氨基-3-氯乙烷价格较昂贵，而且 后处理需要在高真空下(5mmHg)减压蒸去N,N-二甲基甲酰胺。操作可控性差、 工业上很难实现，成本高。如前所述，公开报道的决奈达隆制备方法主要见于专利WO03040120中报 道的方法。但是，按照该方法在合成式III化合物时容易产生副产物。其主要原因 是l，3-二溴丙烷在和对羟基苯甲酸甲酯反应时，两个溴原子的活性相同。同时可 以和两分子的对羟基苯甲酸甲酯反应，导致副产物的产生。而且副产物混杂于产 品中难以分离，必须采用柱层析的方法。从而加大了制备式I化合物的难度，提 高了成本。在已公开的关于决奈达隆制备方法的报道中，没有有效解决上述问题 的方法。鉴于决奈达隆的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率、可控 性强、低成本的合成式I化合物的有效方法是势在必行的。本专利技术的目的是提供一种收率良好、可控性强、成本较低的决奈达隆关键中 间体(式I化合物)的制备方法。本专利技术提供一种制备4--苯甲酸烷基酯(式I化合物) 的方法，包括以下步骤
技术实现思路
其中R代表C广C4垸基; ，釆用碱性催化剂，将对羟基苯甲酸烷基酯与式II化合 物在适宜温度下反应生成4-(3-氯丙氧基)苯甲酸垸基酯(式m化合物)；对羟基苯甲酸烷基酯 II III其中，R代表CHV烷基，X、 X" X2为卤原子，如Cl、 Br和I，但& 和X2互不相同；b) 常规方法分离得到基本纯的式m化合物；c) 在非质子溶剂中，在碱性化合物存在下，式m化合物与二丁胺在适宜温 度下反应生成式I目标化合物。本专利技术进一步提供一种制备4--苯甲酸烷基酯的方 法，采用甲苯、丙酮、丁酮、氯仿、二氯甲垸、四氯化碳或N,N-二甲基甲酰胺 作为步骤(1)中的非质子溶剂。本专利技术进一步提供一种制备4--苯甲酸垸基酯的方 法，其中采用选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠中的一种或其 几种的混合物作为碱性催化剂。本专利技术进一步提供一种制备4--苯甲酸烷基酯的方 法，以碳酸钾作为碱性催化剂。本专利技术进一步提供一种制备4--苯甲酸垸基酯的方 法，适宜温度为室温至回流温度，优选为溶剂的回流温度。本专利技术进一步提供一种制备4--苯甲酸烷基酯的方 法，步骤(3)中的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠、叔 丁醇钾中的一种或几种的混合物。本专利技术进一步提供一种制备4--苯甲酸烷基酯的方 法，步骤(3)中的碱性化合物是氢氧化钠或叔丁醇钾。本专利技术进一步提供一种制备4--苯甲酸烷基酯的方 法，步骤(1)中的所述的式II化合物为l-氯-3-溴丙烷。采用本专利技术的方法，反应的收率较高、可控性强、产品的纯度高、成本较低，可以有效防止在合成式m化合物时副产物的生成，避免了繁琐的柱层析操 作，可以实现高效、经济地规模化生产式i化合物。具体实施方式以下的实施例在于详细说明本专利技术，而非限制本专利技术。 实施例i氮气保护下，将172克l-氯-3-溴丙烷加入到300亳升丁酮中，加入158克 无水碳酸钾。升温至回流，滴加200毫升丁酮和152克对羟基苯甲酸甲酯的混合 液。滴加完毕，回流反应5小时。冷却至室温，抽滤，滤饼用少量丁酮洗涤。合 并滤液，减压蒸去溶剂，得4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，为类白色固体205克， 收率卯％。 HPLC纯度为98.5%。实施例2氮气保护下，将172克l-氯-3-溴丙垸加入到300毫升丁酮中，加入158克 无水碳酸钾。升温至回流，滴加200毫升丁酮和152克对羟基苯甲酸甲酯的混合 液。滴加完毕，冷却至室温搅拌反应24小时。抽滤，滤饼用少量丁酮洗涤。合 并滤液，减压蒸去溶剂，得4-(3-氯丙氧基傳甲酸甲酯，为类白色固体180克， 收率79%。 HPLC纯度为98.0%。实施例3氮气保护下，将172克l-氯-3-溴丙烷加入到250毫升甲苯中，加入50克氢 氧化钠。升温至回流，滴加150毫升甲苯和152克对羟基苯甲酸甲酯的混合液。 滴加完毕，回流反应4小时。冷却至室温，抽滤，滤饼用少量甲苯洗涤。合并滤 液，减压蒸去甲苯，得4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，为类白色固体172克，收率 75.5%。 HPLC纯度为97.8X。实施例4取例1中得到的4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯91克、二丁胺77克与200毫升 甲苯混合，加入56克叔丁醇钾，加热回流反应12小时。反应完毕，冷却至室温。 抽滤，滤饼用少量甲苯洗涤。合并滤液，用15%盐酸洗涤，分出水层，用10% 氢氧化钠调节pH值为8 9，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥, 浓縮，冷冻析晶。抽滤，真空干燥至恒重。得式I化合物，为白色固体106g，收率85%。 HPLC纯度为97.5%。 实施例5取例1中得到的4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯91克、二丁胺77克与200亳升 甲苯混合，加入20克氢化钠，加热回流反应6小时。反应完毕，冷却至室温。 将反应液缓慢倒入冰水中，加入适量15%盐酸洗涤，搅拌0.5小时。分出水层， 用10%氢氧化钠调节pH值为8 9，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用无水硫 酸钠干燥，浓縮，冷冻析晶。抽滤，真空干燥至恒重。得式I化合物，为白色固 体88g,收率70%。 HPLC纯度为98.1%。权利要求1.一种制备4--苯甲酸烷基酯(式I化合物)的方法，其特征为包括以下步骤其中R代表C1～C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备４－［３－（二丁基氨基）丙氧基］－苯甲酸烷基酯（式Ⅰ化合物）的方法，其特征为包括以下步骤：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ代表Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基；（１）在非质子溶剂中，碱性催化剂存在下，将对羟基苯甲酸烷基酯与式Ⅱ化合物在适宜温度下反应生成４－（３－氯丙氧基）苯甲酸烷基酯（式Ⅲ化合物）；＊＊＊　对羟基苯甲酸烷基酯＊＊＊其中，Ｒ代表Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基，Ｘ、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］为卤原子，如Ｃｌ、Ｂｒ和Ｉ，但Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］互不相同；（２）常规方法分离得到基本纯的式Ⅲ化合物；（３）在非质子溶剂中，在碱性化合物存在下，式Ⅲ化合物与二丁胺在适宜温度下反应生成式Ⅰ目标化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨利民，
申请(专利权)人：北京德众万全药物技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]