包含环戊烯酮化合物作为活性组分的治疗剂或预防剂制造技术

用于治疗或预防需要免疫调节的疾病、需要抑制炎症的疾病、需要调节肿瘤坏死因子生成的疾病、需要调节真菌生长的疾病、需要调节细胞粘着的疾病、或需要诱导热激蛋白的疾病的治疗剂或预防剂，其中包含至少一种选自通式［Ⅰ］环戊烯酮衍生物、其旋光异构体和其盐的化合物作为活性组分，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可相同或不同，并分别代表氢、脂族基、芳基、或芳脂族基。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含环戊烯酮酯作为活性组分的药物组合物。
技术介绍
通常有多种药物，包括烷化剂、抗代谢药、制癌剂例如植物生物碱、抗生素、免疫增强剂和免疫调节剂用于临床治疗。然而，使用这些药物的药物疗法尚不完善。在这些药物当中，据报道在其5元环中有α，β-不饱和羰基的天然前列腺素，即前列腺素A和J能抑制DNA合成，这意味着它们能用作高度安全的制癌剂。已合成了多种它们的衍生物(参见JP-A 62-96438)。专利技术目的本专利技术的主要目的是开发具有多种生理活性的环戊烯酮衍生物，以提供包含该化合物作为活性组分的药物组合物。在下文中将参照附图详细地解释本专利技术的这些和其它目的以及优点。附图简述附附图说明图1是二异丁酰基环戊烯酮的1H-NMR光谱。附图2是二甲氧基乙酰基环戊烯酮的1H-NMR光谱。附图3是二甲基富马酰基环戊烯酮的1H-NMR光谱。附图4是二甲基马来酰基环戊烯酮的1H-NMR光谱。附图5表明了环戊烯酮衍生物的给药量与足水肿的增大比率之间的关系。附图6表明了环戊烯酮衍生物的给药量与迟发型过敏反应的增大比率之间的关系。附图7表明了二丙酰基环戊烯酮的浓度与3H-胸腺嘧啶脱氧核苷摄取量之间的关系。附图8表明了二丙酰基环戊烯酮的浓度与3H-胸腺嘧啶脱氧核苷摄取量之间的关系。专利技术简述为了实现本专利技术目的，本专利技术者们已经作了大量研究，并且发现，通过将式所示4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮(下文中简称为环戊烯酮) 与羧酸和/或其反应活性衍生物反应而制得的式环戊烯酮衍生物 其中R1和R2彼此之间可相同或不同，并且是氢、脂族基、芳基、或芳脂族基，具有很强的生理活性，例如免疫调节活性、抗炎活性、抑制肿瘤坏死因子生成的活性、抗真菌活性、和抑制细胞粘着的活性。因此，本专利技术已得以完成。因此，本专利技术提供了药物组合物，其中包含至少一种选自式环戊烯酮衍生物或其旋光异构体、和其盐的化合物作为活性组分，所述组合物可用于治疗或预防下述疾病对于其治疗或预防需要免疫调节的疾病，对于其治疗或预防需要抑制炎症的疾病，对于其治疗或预防需要抑制肿瘤坏死因子生成的疾病，对于其治疗或预防需要抑制真菌的疾病，对于其治疗或预防需要抑制细胞粘着的疾病，或者对于其治疗或预防需要诱导热激蛋白的疾病。专利技术详述在本专利技术中使用的环戊烯酮包括在4-位和5-位具有呈顺式构型的羟基的异构体和具有呈反式构型的羟基的异构体。环戊烯酮的顺式或反式异构体或顺式和反式异构体的混合物都可用于本专利技术。也可使用其旋光异构体。环戊烯酮的顺式异构体是依据化学合成方法获得的。环戊烯酮的反式异构体是依据化学合成方法，或通过加热糖醛酸(例如葡萄糖醛酸)、糖醛酸衍生物(例如葡萄糖醛内酯)或类似化合物(参见WO 98/13328)获得的。含有环戊烯酮的这些加热处理产物及其部分纯化或纯化产物可用于本专利技术。例如，通过将1％D-葡萄糖醛酸(作为糖醛酸)溶液在121℃加热4小时来制备在热处理产物中的环戊烯酮。用溶剂提取热处理产物中的环戊烯酮。将提取液浓缩。然后通过硅胶柱色谱法分离浓缩物。将含有环戊烯酮的洗脱级分浓缩。用氯仿从浓缩物中提取环戊烯酮。通过正相色谱法纯化浓缩的提取液，由此分离出了热处理产物中的环戊烯酮。旋光异构体(-)-4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮和(+)-4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮可通过将由此分离到的环戊烯酮进行旋光拆分而获得。当然，也可将合成的环戊烯酮进行旋光拆分。本专利技术式环戊烯酮衍生物 或其旋光异构体是通过将环戊烯酮和/或其旋光异构体与具有氢、脂族基、芳基、或芳脂族基的羧酸和/或其反应活性衍生物同时或顺序反应而在反应混合物中制得的。在本专利技术中使用具有氢、脂族基、芳基、或芳脂族基并且与式环戊烯酮衍生物中的R1和R2相对应的下述羧酸或其反应活性衍生物。甲酸可用作具有氢的羧酸。具有烷基的羧酸和具有链烯基的羧酸可用作具有脂族基的羧酸。具有直链或支链烷基的羧酸可用作具有烷基的羧酸。虽然可根据环戊烯酮衍生物的生物活性、溶解性等适当地选择烷基链的长度，但是C1-30烷基是优选的。可使用的具有直链烷基的羧酸的实例包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、正辛酸、壬酸、正癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、二十六烷酸、和三十烷酸。可使用的具有支链烷基的羧酸的实例包括异丁酸、异戊酸、2-甲基丁酸、新戊酸、4-甲基戊酸、和1，2-二甲基戊酸。具有直链或支链链烯基的羧酸可用作具有链烯基的羧酸。虽然可根据环戊烯酮衍生物的生物活性、溶解性等适当地选择链烯基的链长、不饱和度和不饱和键的位置，但是优选使用C2-30链烯基。可使用的具有直链链烯基的羧酸的实例包括丙烯酸、乙烯基乙酸、巴豆酸、异巴豆酸、烯丙基乙酸、2-己烯酸、3-己烯酸、3-辛烯酸、4-癸烯酸、10-十一碳烯酸、棕榈烯酸、岩芹酸、反油酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、桐酸、二十碳三烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、巴西烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、西门木烯酸、和21-三十碳烯酸。可使用的具有支链链烯基的羧酸的实例包括异丁烯酸、惕各酸、当归酸、和α-乙基巴豆酸。具有烷基、并且所述烷基具有C1-4低级烷氧基作为取代基的羧酸例如甲氧基乙酸可用作具有取代的脂族基的羧酸。可使用具有链烯基、并且所述链烯基具有C2-5低级烷氧基羰基作为取代基的羧酸例如甲基马来酸。可使用的具有芳基的羧酸的实例包括苯甲酸、甲苯甲酸、氯苯甲酸、溴苯甲酸、硝基苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸、氨基水杨酸、对羟基苯甲酸、氨基苯甲酸、甲氧基苯甲酸、乙酰氨基苯甲酸、香草酸、苔色酸、萘甲酸、辛可部酸、黄尿烯酸、奎尼酸和犬尿酸。可根据欲制备的环戊烯酮衍生物的生物活性、溶解性等选择使用的具有芳基的羧酸。可使用的具有芳脂族基的羧酸的实例包括苯基乙酸、苯基丙酸、苯基乳酸、苯基丙酮酸、肉桂酸、阿托酸、和萘基乙酸。可根据欲制备的环戊烯酮衍生物的生物活性、溶解性等选择具有所使用的芳脂族基的羧酸。所述脂族基、芳基、或芳脂族基可具有取代基，例如官能团(例如氨基、硝基、氧代基、羟基、硫羟基、或硫酸根)或卤素(例如氟、氯、溴或碘)。因此，式中的R1和R2彼此之间可相同或不同，并且其实例包括氢、直链或支链C1-30烷基、直链或支链C2-30链烯基、C6-10芳基、和C1-30烷基C6-10芳基。所述基团可任选被至少一个选自下述基团的取代基取代C1-30烷基、C1-4烷氧基、C2-5烷氧基羰基、氨基、硝基、氧代基、羟基、硫羟基、硫酸根和卤素(例如氟、氯、溴或碘)。羧酸反应活性衍生物的实例有酰卤、酸酐、酸酯和盐。可根据使用目的制备所使用的羧酸的反应活性衍生物。可进行羧酸或其反应活性衍生物与环戊烯酮之间的反应，以使得环戊烯酮衍生物中的R1和R2彼此之间相同或不同。具体来说，可将具有不同基团(对于R1和R2)的羧酸与环戊烯酮同时反应。或者可将它们顺序反应。对于后一种情况，通过将环戊烯酮的一个羟基保护，可以以高效率制得其中R1和R2彼此不同的环戊烯酮衍生物。通过将环戊烯酮或其旋光异构体与羧酸反应而制得的环戊烯酮衍生物或其旋光异构体具有免疫调节活性、抗炎活性、抑制肿瘤坏死因子生成的活性、本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其中包含至少一种选自式［Ⅰ］环戊烯酮衍生物或其旋光异构体和其盐的化合物作为活性组分：＊＊＊ ［Ⅰ］其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此之间可相同或不同，并且是氢、脂族基、芳基、或芳脂族基，所述组合物可用于治疗或预防下述疾病 ：对于其治疗或预防需要免疫调节的疾病，对于其治疗或预防需要抑制炎症的疾病，对于其治疗或预防需要抑制肿瘤坏死因子生成的疾病，对于其治疗或预防需要抑制真菌的疾病，对于其治疗或预防需要抑制细胞粘着的疾病，或者对于其治疗或预防需要诱导热激蛋白的疾病。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：小林英二，大野木宏，佐川裕章，富永隆生，西山英治，小山信人，猪饲胜重，加藤郁之进，
申请(专利权)人：宝生物工程株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]