环烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）所示结构的化合物、其盐及它们的水合物，由其可以制成对各种细菌具有很强抗菌力而且安全性高的喹诺酮衍生物，｛Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］：氢原子、烷基；ｎ：１～４；Ｑ：由式（Ⅰａ）表示的结构［Ｒ↑［３］：烷基、烯基等；Ｒ↑［４］：氢原子、烷硫基；Ｒ↑［５］：氢原子、氨基等；Ｘ↑［１］：卤素原子、氢原子；Ａ↑［１］：氮原子、由式（Ⅱ）表示的结构（Ｘ↑［２］：氢原子、氨基等；Ｒ↑［４］与Ｒ↑［３］、Ｘ↑［２］与Ｒ↑［３］可以通过形成环状结构而一体化；Ｙ：氢原子、各种酯形成基）］｝。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及适合作为医药、兽药、水产用药或抗菌性的防腐剂使用的喹诺酮类合成抗菌剂。进而，本专利技术涉及6-氟-1--1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物、或2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并苯并噁嗪-6-羧酸衍生物，这是一类喹诺酮类合成抗菌药，在1，4-二氢-4-氧代喹啉骨架的7位上的取代基的结构或在2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并苯并噁嗪骨架的10位上的取代基的结构都对抗菌活性、体内的药物动力学、安全性等药理效果的发挥具有重大的影响，当在前者骨架的7位或后者骨架的10位具有3-甲基吡咯烷-1-基作为取代基时，这两种化合物都具有优良的抗菌活性和良好的体内药物动力学以及高的安全性；本专利技术还涉及含有这些化合物的抗菌药和抗菌性制剂。
技术介绍
自从诺氟沙星发现以来，喹诺酮类合成抗菌剂的抗菌活性和体内的药物动力学不断获得改善，逐渐发展成为一种几乎对全身的感染症都有效的化学疗法药剂，许多化合物组合已共同用于临床中。近年来，在临床上一些对喹诺酮类合成抗菌药具有低敏感性的细菌正日益增多。例如，在革兰氏阳性菌中，金黄色葡萄球菌(MRSA)和肺炎球菌(PRSP)对β-内酰胺类抗生素是非敏感性的，而肠球菌(VRE)对氨基配糖类抗菌药是非敏感性的，它们原先都只是对喹诺酮类合成抗菌药以外的药剂具有耐受性的细菌，但是在近年来对喹诺酮类合成抗菌药具有低敏感性的细菌在逐渐增加。因此，人们希望获得一类在临床上的有效性更高的药剂。另一方面，现在已经探明，当喹诺酮类合成抗菌剂与非甾类的抗炎症剂同时服用时具有诱发痉挛的副作用或光毒性等副作用，因此人们要求开发一种安全性更高的喹诺酮类合成抗菌剂。已知喹诺酮类合成抗菌剂的抗菌活性，体内的药物动力学和安全性与其骨架中的7位和1位上的取代基的结构有很大关系。并且已知，具有3-氨甲基吡咯烷作为取代基的喹诺酮衍生物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都显示很强的抗菌活性。例如在药物化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry)第29卷，445页(1986年)中记载的7-(3-氨甲基吡咯烷-1-基)喹诺酮羧酸衍生物；在药物化学杂志(Journalof Medicinal Chemistry)第37卷，733页(1994年)中记载的7-喹诺酮羧酸衍生物；在化学与药物学通报(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)第42卷，1442页(1994年)中记载的7-喹诺酮羧酸衍生物。然而，在7位上具有3-(1-氨基-1-环烷基)甲基吡咯烷-1-基并且是本专利技术涉及的喹诺酮化合物至今仍未被人们所知。另一方面，具有3-氨甲基吡咯烷作为取代基的喹诺酮衍生物虽然是一类具有强抗菌活性的化合物，但是这些化合物中的许多化合物都具有低选择性的毒性，因此不仅对于细菌，而且对于真核生物的细胞也起作用，因此要作为医药或兽药使用是有困难的。另外已知，在喹啉骨格的7位上具有3-氨基吡咯烷衍生物而且在其1位上具有2-(S)-氟-1-(R)-环丙基的喹诺酮衍生物，其小核诱发毒性要比对应的1-环丙基喹诺酮衍生物的毒性弱。其例子记载于药物化学杂志(Journa of Medicinal Chemistry)第37卷，3344页(1994年)中。另一方面，作为记载有具有本专利技术涉及的3-甲基吡咯烷-1-基作为取代基的喹诺酮羧酸衍生物的文献，例如有特表平3-502452号公报，其中记载了由式(a)或式(b)表示的化合物。然而，其中举例的喹诺酮类，作为其5位上的取代基，限定为具有1～3个碳原子的低级的直链状，支链状或环状的烷基，而关于本专利技术涉及的具有1-喹啉骨架或3-(S)-甲基-7H-吡啶并苯并噁嗪骨架的化合物却没有记载。另外，在该公报中对于3-甲基吡咯烷-1-基的具体情况则完全没有公开。式(a) 。在上式中，Z是由下式(b)表示的基团。式(b) (式中，m表示0～4的整数；取代基R9和R10各自独立地表示氢、低级烷基或环烷基。在该式(b)中示出的化合物的定义与本专利技术化合物的定义无关)。另外，在PCT WO 96/39407中公开了一种由式(c)表示的化合物，但该化合物只限定为具有4H-4-oxoquinotozone骨架等的2-吡啶酮衍生物，其中没有记载本专利技术涉及具有1，4-二氢-4-氧代喹啉骨架或2，3-二氢-3-(S)乙基-7-氧代-7H-吡啶并苯并噁嗪骨格的化合物。另外，在该公报中对属于光学活性体的3-甲基吡咯烷-1-基有关的实施例等的具体情况则没有公开。另外，关于由式(c)表示的化合物的安全性也完全没有记载。式(c)
技术实现思路
本专利技术者们为了向临床应用提供一类抗菌力优良，有效性高而且安全性优良的化合物而进行了深入的研究，结果，完全出乎预料地发现，由下面式(I)表示的由环烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物、其盐及它们的水合物，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌显示广谱而且强力的抗菌活性，特别是对于包括MRSA、PRSP和VRE在内的革兰氏阳性菌之类的耐性菌显示强力的抗菌活性，同时兼备优良的安全性和良好的体内药物动力学，由于这一发现，于是完成了本专利技术。特别是发现了在1-喹啉骨架的7位上导入了由环烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物的式(I)表示的化合物、其盐及它们的水合物，对于包含耐药性菌在内的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌中的任一种菌都具有广谱的而且优良的抗菌力，而且能使小核诱发作用明显地减弱，是一类安全性优良的化合物，并且是一类兼备良好的体内药物动力学的化合物。也就是说，本专利技术涉及由下述式(I)表示的化合物、其盐及它们的水合物。 {式中，R1和R2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，其中，所说的烷基可以被选自羟基、卤素原子、碳原子数1～6的烷硫基和烷氧基中1个以上的基团取代，n表示1～4的整数，Q表示由下述式(Ia)表示的部分结构， 呋喃酮基(phthalidinyl group)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～7的烷氧基甲基、或由碳原子数1～6的亚烷基与苯基构成的苯烷基]}。另外，本专利技术还涉及下述各项内容。在式(I)中，Q表示6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并苯并噁嗪-10-基的化合物、其盐及它们的水合物；上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，式(I)的化合物是立体化学上单一的化合物。上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，在式(I)中的R3是卤代环丙基；上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，在式(I)中的卤代环丙基是1，2-顺卤代环丙基；上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，在式(I)中的卤代环丙基是立体化学上单一的取代基；上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，在式(I)中的卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基；上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，在式(I)中的卤代环丙基的卤素原子是氟原子；上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，上述式(I)的化合物是立体化学上单一的化合物；上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，在上述式(I)中的n是1；上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，上述式(I)的化合物是立体化学上单本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下述式（Ⅰ）表示的化合物、其盐及它们的水合物；＊＊＊ Ⅰ式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地表示氢原子或碳原子数１～６的烷基，其中，所说的烷基可以被选自羟基、卤素原子、碳原子数１～６的烷硫基和烷氧基中１个以上的基团取代， ｎ表示１～４的整数，Ｑ表示由下述式（Ⅰａ）表示的部分结构，＊＊＊ （Ⅰａ）式中，Ｒ↑［３］表示碳原子数１～６的烷基、碳原子数２～６的烯基、碳原子数１～６的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数３～６的环烷基、可以具有取代基的芳基、可 以具有取代基的杂芳基、碳原子数１～６的烷氧基或碳原子数１～６的烷氨基；Ｒ↑［４］表示氢原子或碳原子数１～６的烷硫基；该Ｒ↑［４］和上述的Ｒ↑［３］可以通过形成一种包含母核的一部分的环状结构而成为一体化，如此形成的环也可以含有硫原子作 为环的构成原子，并且在该环上可以被碳原子数１～６的烷基取代；Ｒ↑［５］表示氢原子、氨基、羟基、硫羟基、卤代甲基、碳原子数１～６的烷基、碳原子数２～６的烯基、碳原子数２～６的炔基或者碳原子数１～６的烷氧基，其中的氨基也可以被选自甲酰基 、碳原子数１～６的烷基和碳原子数２～５的酰基中１种以上的基团取代；Ｘ↑［１］表示卤素原子或氢原子；Ａ↑［１］表示氮原子或下述式（Ⅱ）表示的部分结构＊＊＊ Ⅱ式中，Ｘ↑［２］表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧 基、碳原子数１～６的烷基、碳原子数２～６的烯基、碳原子数２～６的炔基或碳原子数１～６的烷氧基，其中的氨基也可以被选自甲酰基、碳原子数１～６的烷基和碳原子数２～５的酰基中１种以上的基团取代；另外，该Ｘ↑［２］和上述的Ｒ↑［３］可以通过 形成一种包含母核的一部分的环状结构而成为一体化，如此形成的环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为环的构成原子，并且该环可以被碳原子数１～６的烷基取代；Ｙ表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙酰基、胆碱基、二甲基氨乙基、５ －茚满基、２－苯并［ｃ］呋喃酮基、５－烷基－２－氧代－１，３－二氧杂环戊烯－４－基甲基、３－乙酰氧基－２－氧代丁基、碳原子数１～６的烷基、碳原子数２～７的烷氧基甲基或由碳原子数１～６的亚烷基与苯基构成的苯烷基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹村真，高桥寿，宫内理江，武田聪之，早川勇夫，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]