靛类双吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的可用于制备治疗实体癌药物的靛类双吲哚衍生物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的可用于制备治疗实体癌药物的靛类双吲哚衍生物。靛类双吲哚包含一系列天然染料材料。许多都可以从植物中得到。因此，靛玉红、靛蓝和异靛是可从不同植物中得到的天然产物，即，Baphicacanthus cusia(爵床科)、Indigoferasuffruticosa(Fabaceae)、Isatis indigotica(Brassicaceae)及其它。β-吲哚葡糖苷是一种在植物中发现的糖苷，由于酸性水解或酶水解可生成葡萄糖和3-羟基吲哚。通过空气氧化，3-羟基吲哚被转化成靛蓝及其异构体。青黛是从植物即Isatisindigotica(Brassicaceae)中得到的天然蓝色染料。靛玉红，一种靛蓝异构体，在青黛中的含量最高达到60％(Falbe J.& Regitz M.，Rmpp Chemie Lexikon(1992)，9.Aufl.，Stuttgart，Georg ThiemeVerlag)。它也存在于产于中欧的菘蓝中，含量最高达到5％(GeliusR.，Z.Chem.，20，(1980)，340-341)。很久以来，靛玉红衍生物被称作低持久度染料。据报道，在中药中青黛被用于治疗细菌和病毒感染过程中的止血剂、退热剂、抗炎剂和镇静剂。青黛的抗白血病作用也已被报道，其有效成分为靛玉红(Ji X.等，Acta Pharm.Sin.，16，(1981)，146-148；Gan W.J.等，J.Hematol.，6，(1985)，611-613)。尽管其抗白血病活性，然而，靛玉红在水中的溶解性很差，因此不易被再吸收。最近，一些溶解性较好的靛玉红衍生物的抗白血病活性已被报道(Ch.Li等，Bull.Chem.Soc.Jpn.69，1621-1627，(1996))。然而，靛类双吲哚或其衍生物对于实体瘤、特别是人实体瘤的作用从未被研究过。而且，溶解度差导致再吸收差的问题也未被充分地解决。因而，本专利技术的技术问题是提供新的可用于治疗人实体瘤及其转移的活性物质。此外，所述物质的再吸收度应被改善以改善其体内抗肿瘤活性。解决上述技术问题的方法已通过权利要求书中特性化的具体实施方案得到。特别是，本专利技术涉及选自靛蓝衍生物、异靛衍生物和靛玉红衍生物的穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物，其中的靛类双吲哚衍生物是式(1)结构的化合物 其中X和Y相同或不同，并且表示氧原子；硫原子；硒原子；碲原子；-N-A-B-R14基团，其中A表示单键或氧原子、-NH-或-NH-CO-，B表示单键或m基团，其中D具有与R14相同的含义(见下)，Z为氧原子或-NH-，n为0或整数，m为整数；R14表示氢原子、可带有一个或多个羟基和/或氨基并且可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的1-18个碳原子的直链或支链烷基、含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、芳烷基、酰基、选自单糖、二糖或低聚糖的苷(英文glycoside，或称配糖物)、或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或腙基N-NR15R16，其中R15和R16可以相同或不同并且表示氢原子、可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、芳烷基、酰基、或选自单糖、二糖或低聚糖的苷、或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10可以相同或不同，并且表示氢原子；卤素原子；羟基；亚硝基；硝基；芳氧基；烷氧基；可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基；可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基；可含有一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基；芳烷基；三氟甲基；-COM；-COOM；-CH2COOM，其中M为氢、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、或可包含一个或多个杂原子并且可被一个或多个卤素原子、一个或多个烷基或一个或多个烷氧基取代的芳基；-NR11R12，其中R11和R12可以相同或不同并且表示氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、或酰基，或R11和R12一起形成任选被取代的2-6个CH2的环；苄基，其中苯核可包含一个或多个杂原子；羟氨基；磷酸酯基；膦酸酯基；硫酸酯基；氨磺酰基团，其中的氮原子可独立地被氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代芳基取代，或其中的氮原子是可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基的一部分；偶氮基-N＝NR13，其中R13表示可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的芳香系统；或O-苷或N-苷，其中的苷选自单糖、二糖或低聚糖；或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或R1和R5，以及R6和R10分别彼此独立地形成共有1-4个任选被取代的CH2的环；R1和R6相同或不同并且表示氢原子；卤素原子；羟基；亚甲基羟基；1-18个碳原子的直链或支链烷基；可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基；可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基；各种情况下在直链或支链烷基中彼此独立地具有1-6个碳原子的单-、二-或三烷基甲硅烷基；各种情况下彼此独立地具有取代或未取代芳基的单-、二-或三芳基甲硅烷基；芳烷基；三氟甲基；-COM；-COOM；-CH2COOM，其中M为氢、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、或可包含一个或多个杂原子并且可被一个或多个卤素原子、一个或多个烷基或一个或多个烷氧基取代的芳基；-NR17R18，其中R17和R18可以相同或不同并且表示氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、或酰基；亚甲基氨基-CH2-NR17R18，其中R17和R18具有上述含义；苄基，其中的苯核可包含一个或多个杂原子；可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的亚甲基环烷基；与氮结合形成酰胺的生理氨基酸残基；O-苷或N-苷，其中的苷选自单糖、二糖或低聚糖；或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或亚甲基磺酸酯基团。上述糖可以是例如，被连接到靛类双吲哚衍生物上成为N-苷或O-苷，如-D-苷，该苷优选选自单糖、二糖和低聚糖。上述肽可以是低聚肽或多肽，可以是例如用作典型的蛋白酶相关肿瘤底物的-NH-CO-肽序列或-NH-CO-肽-聚合物序列(例如血纤维蛋白溶酶、组织蛋白酶和胶原酶)。这类肽序列可以是例如，D-丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸、D-缬氨酸-亮氨酸-赖氨酸或甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸。肽序列中的氨基酸数目优选1-6个氨基酸。在NH-CO-肽-聚合物序列中，聚合物可以使用、但不局限于例如羟丙基甲基丙烯酰胺聚合物。上述甾类激素可选自例如，糖皮质激素或性激素如雄性激素、雌激素和促孕激素。异靛衍生物优选式(II)化合物 其中R1至R10以及X和Y具有上述含义。靛蓝衍生物优选式(III)化合物 其中R1至R10以及X和Y具有上述含义。根据本专利技术的另一实施方案，靛蓝化合物可进一步地为式(IV)化合物 其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物，选自靛蓝衍生物、异靛衍生物和靛玉红衍生物，其中靛类双吲哚衍生物是下式（１）化合物＊＊＊ （１）其中Ｘ和Ｙ相同或不同，并且表示氧原子；硫原子；硒原子；碲原子；Ｎ－Ａ－Ｂ－Ｒ↑［１４］基团，其中Ａ表示单 键或氧原子、－ＮＨ－或－ＮＨ－ＣＯ－，Ｂ表示单键或［（ＣＤ↓［２］）↓［ｎ］Ｚ］↓［ｍ］基团，其中Ｄ具有与Ｒ↑［１４］相同的含义（见下），Ｚ为氧原子或－ＮＨ－，ｎ为０或整数，ｍ为整数；Ｒ↑［１４］表示氢原子、可带有一个或多个羟基和／或氨基并可被一个或多个羧基和／或磷酰基取代的１－１８个碳原子的直链或支链烷基、可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、芳烷基、酰基、选自单糖、二糖或低聚糖的苷、或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或腙基Ｎ－ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］，其中Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］可以相同或不同，并且表示氢原子、可被一个或多个羧基和／或磷酰基取代的１－１８个碳原子的直链或支链烷基、可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、芳烷基、酰基、或选自单糖、二糖或低聚糖的苷、或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］可以相同或不同，并且表示氢原子；卤素原子；羟基；亚硝基；硝基；芳氧基；烷氧基；可另外带有一个或多个 羟基和／或氨基的１－１８个碳原子的直链或支链烷基；可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基；可含有一个或多个杂原子的３－７个碳原子的环烷基；芳烷基；三氟甲基；－ＣＯＭ；－ＣＯＯＭ；－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＭ，其中Ｍ为氢、可另外带有一个或多个羟基和／或氨基的１－１８个碳原子的直链或支链烷基、或可包含一个或多个杂原子并且可被一个或多个卤素原子、一个或多个烷基或一个或多个烷氧基取代的芳基；－ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］可以相同或不同并且表示氢原子、可另外带有一个或多个羟基和／或氨基的１－１８个碳原子的直链或支链烷基、可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、或酰基，或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］一起形成任选被取代的２－６个ＣＨ↓［２］的环；苄基，其中苯核可包含一个或多个杂原子；羟氨基；磷酸酯基；膦酸酯基；硫酸酯基；氨磺酰基团，其中的氮原子可独立地被氢原子、可另外带有一个或多个羟基和／或氨基的１－１８个碳原子的直链或支...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：格哈德艾森布兰德，A托美特，D马科，S施万，
申请(专利权)人：格哈德艾森布兰德，
类型：发明
国别省市：DE[德国]