治疗免疫疾病制造技术

本发明专利技术提供了治疗与免疫机能障碍相关的疾病的方法、化合物和组合物。依据本发明专利技术方法，将包括至少一种选自５－烷基－间苯二酚衍生物、大麻酚衍生物、大麻二酚衍生物、大麻萜酚衍生物、和它们的组合的化合物的可药用组合物在足以减弱免疫系统机能障碍的条件下施用给患者。本发明专利技术还提供了可用于本发明专利技术方法中的抗病毒大麻酚衍生物。本发明专利技术还提供了烷基化的间苯二酚衍生物，和使用所述烷基化的间苯二酚衍生物来减弱新生物生长的方法。本发明专利技术方法和化合物可用于治疗免疫系统疾病，例如ＨＩＶ疾病和新生物疾病。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗与免疫机能障碍相关的疾病，特别是HIV疾病和新生物疾病。
技术介绍
逆转录病毒人免疫缺陷病毒1和2(HIV)是最常见的AIDS病原体。通过一部分病毒包膜蛋白(gp120)，HIV以高亲和力特异性地结合T-淋巴细胞上的CD4分子。结合后，病毒与细胞膜融合并内在化。在细胞内，病毒产生逆转录酶，逆转录酶将基因组RNA转录成DNA。之后该逆HIV转录物整合到细胞DNA内，对于细胞生存来说，其在细胞DNA内作为“原病毒”存在。原病毒可潜伏不定时间，或者可以被“激活”以转录mRNA和基因组RNA，导致蛋白合成、装配、形成新的病毒颗粒、从细胞表面芽生出病毒、和细胞死亡。虽然对引发激活的精确事件尚未充分了解，但是它们似乎能导致内源性细胞因子的释放/生成，这些细胞因子与HIV基因组相互作用以促进翻译。在这方面，需要细胞SP1与HIV促进子(含有几个串联SP1共有序列结合位点)结合来进行潜伏HIV基因组的高水平转录。此外，当结合到HIV增强子(与促进子相邻)中的一个或两个(取决于HIV株)共有序列结合位点上时，NFκB起强效转录激活物的作用。转录因子CREB/ATF、NF-AT、和AP1也增强HIV转录。对于所有逆转录病毒，当原病毒被激活时，会产生结构和酶gag、pol和env基因产物。HIV首先将gag-pol作为融合蛋白转录，该融合蛋白最终被HIV蛋白酶裂解以生成成熟的病毒蛋白。HIV还采用另外的调控蛋白(具体来说是tat和rev基因产物)作为转录增强子以诱导高水平的基因表达。Nef是调节病毒复制水平的另一HIV基因。虽然对于引发活性病毒复制的这些因子仅有部分了解，但是它们当中有一些包括热激、紫外辐射、其它(例如重复感染)病毒的调控蛋白、炎性细胞因子(例如IL1、IL2、IL4、IL6、IL10、肿瘤坏死因子α(TNFa)、血小板激活因子、干扰素γ(IFNγ))、和氧化氮。许多这些因子是T-细胞激活剂(例如它们促进T-细胞群体的细胞周期和克隆扩增)，并且它们被许多B-细胞作为对感染剂(例如HIV)的直接反应而释放出来。这些因子还引发细胞内信号传导事件，促进NFκB的生成和它从其抑制剂中的(IkB)离解。活性NFκB是激活许多细胞基因以及HIV基因组转录的DNA结合蛋白。在这方面，细胞因子例如TNFα和IL-1增强培养的T-细胞中的NFκB活性。藏匿原病毒的一些细胞表达HIV gp41、gp120、以及其它可能的病毒蛋白，据假定这是通过从原病毒基因组的基本水平的转录进行的。虽然产生了抗这样的HIV蛋白的免疫反应(部分是由于这些蛋白的高度易变性及其改变的糖基化模式)，但是这样的免疫反应通常是不完全的，导致潜伏病毒汇聚，从而有力地避免了免疫监督。此外，感染细胞的细胞膜上存在的HIV gp120可通过类似于病毒进入未感染细胞的反应介导感染细胞与未感染抗原呈递细胞(例如树状细胞)之间的融合事件。这样的融合事件并不象细胞免疫反应那样破坏感染细胞，而是通常导致形成短寿命的多核合胞体“巨细胞”，这样的“巨细胞”实际上促进病毒复制。在这方面，虽然潜伏感染的单核细胞和T-淋巴细胞通常是静止的，并且没有任何活性NFκB，但是其它细胞(例如树状细胞)一般含有高水平的活性NFκB。然而，树状细胞不产生SP1，而T-细胞和单核细胞表达活性形式的Sp1。因此，在感染的T-细胞与树状细胞之间形成合胞体使得活性NFκB和SP1进入相同细胞，从而促进HIV基因组的转录。当成熟HIV从宿主细胞上“芽生出来”时，病毒生命周期结束，保留一定量的细胞膜作为其部分包膜。这些芽生事件经常是在下述细胞膜区域发生的细胞内粘着分子(ICAMs)与其它表面受体在细胞激活过程中发生融合的区域。因为这样的蛋白位于细胞间接触区域，该现象(称为极性覆盖或极化)可通过将病毒芽生“集中”在相邻细胞上或促进合胞体形成来帮助病毒感染的扩散。此外，释放的病毒颗粒经常含有一些膜结合的ICAMs(例如ICAM-1)，并且这样的病毒可通过不涉及gp120-CD4相互作用的相互作用结合细胞(例如外周血液单核细胞)。这样的ICAM-1+HIV病毒的传染性比ICAM-1-HIV强，并且因为它们被宿主动物的糖蛋白遮蔽，它们被循环宿主抗体中和的可能性更小。HIV可通过促进STAT1α(其结合ICAM-1基因增强子并促进SP1-依赖性转录)的磷酸化而增强细胞粘着分子例如ICAM-1的生成。有趣的是，炎性细胞因子(例如IFNγ)也促进STAT1α的磷酸化，并且该基因含有一些涉及HIV复制的相同转录因子、尤其是NFκB的共有序列结合位点。在静止细胞内存在汇聚的潜伏HIV、HIV蛋白的高度易变性及其对免疫监督的相对无视性、和病毒通过获得ICAMs改变其向性的能力都使得病毒能够在面对攻击性宿主免疫反应的情况下复制。随着时间的延长，病毒逐渐毁坏并不断破坏用于消除感染的系统。这种病毒持久存在和复制进程是HIV疾病，其标志是细胞因子信号传导失控、特别是在淋巴系统中的失控，和最终破坏淋巴结。当HIV疾病发展到宿主免疫系统变得没有能力以致于其不能消除机会疾病(例如细菌、真菌、新生物等)的程度时，就形成了AIDS。许多患者在他们的CD4+T-细胞计数降至约200时(大多数健康成人的CD4+T-细胞计数约为1000)开始表现出AIDS症状。为了预防发展成AIDS，许多当前疗法把目标集中在停止病毒生命周期事件上，一般是把目标直接定在病毒蛋白上。例如，已经产生了gp120抗体来阻断最初的细胞感染。然而，部分由于病毒通过合胞体或直接的细胞-细胞接触而扩散的能力和其获得ICAM分子的能力，这样的努力获得了混合结果。其它疗法采用HIV蛋白酶抑制剂以阻断从rep-cap前体蛋白生成成熟的rep和cap。其它治疗方案采用了抗病毒化合物的组合，其目标是抑制或减弱病毒酶。然而，据估计每约104次复制HIV基因中就会出现一次自发突变(Perelson等人，Science，271，1582-86(1996))。由于这种病毒一般每天会进行约1010次复制，因此对直接作用于病毒蛋白的活性剂产生抗药性是经常发生的。此外，许多治疗方案需要患者遵守非常严格的服药安排，每天要服用大量药丸。患者不能遵守这样的服用方案增加了抗病毒治疗的失败比例。由于存在这些问题，需要能够减弱HIV疾病和其它免疫机能障碍的病程的新方法、化合物、和组合物。每年有成千上万的人被诊断出患有癌症和其它新生物疾病，并且虽然在癌症治疗方面已经取得了一些进展，但是现有的治疗手段在很多情况下不能获得成功。例如，施用给患者的许多抗癌药物经常对患者体内的非癌细胞具有毒害作用。此外，其生长可被一些药物抑制的许多新生物细胞有时会对这些药物产生抗药性。当然，反应性肿瘤仅代表着各种类型新生物疾病的一小部分，并且对实体瘤例如卵巢癌、乳腺癌、肺癌等有高度活性的药物相当少。因此，患有多种类型恶性肿瘤的患者仍然有复发和死亡的高度危险性。因此一直需要能抑制新生物生长、尤其是实体瘤生长的活性剂。专利技术概述本专利技术提供了治疗与免疫机能障碍相关的疾病的方法、化合物、和组合物。依据本专利技术方法，将包括至少一种5-烷基-间苯二酚衍生物化合物的可药用组合物在足以减弱免疫系统机能障碍的条件下施用给患者，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗与免疫机能障碍相关的疾病或病症的方法，该方法包含将含有至少一种选自５－烷基间苯二酚类、大麻酚类、大麻二酚类、大麻萜酚类、和它们的组合的化合物的可药用组合物施用给患有与免疫机能障碍相关的疾病或病症的患者。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CR特拉维斯，
申请(专利权)人：免疫力药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]