一种特异性吲哚类化合物及制备方法与其在治疗和预防癌症等疾病中的应用技术

本发明专利技术涉及一类系列有机杂环化合物，ＪＮ－２５１８系列化合物及其制备方法与其在治疗和预防癌症和其它疾病中的应用。该系列化合物是通过有机合成反应制得，应用于医药领域。该系列化合物能特异地抑制细胞周期激酶活性，阻断细胞增殖，诱发细胞凋亡，从而能有效地抑制包括结肠癌，前列腺癌，乳腺癌和神经母细胞瘤等多种人体肿瘤细胞生长。该系列化合物毒副作用低，可用于治疗人和动物多种疾病，包括恶性肿瘤，老年性痴呆，牛皮癣，心血管疾病，肾小球肾炎以及艾滋病等的治疗和预防。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于药物化学领域，涉及一类引哚杂环化合物JN-2518系列，及其制备方法和医药学用途。这一系列化合物能特异性抑制细胞周期激酶活性，可用于治疗和预防人和动物的恶性肿瘤等多种疾病。
技术介绍
由于流行病学的进步，早期诊断和治疗方法的进一步改良，癌症的治疗和预防在过去的十多年中已取得显著的成就。据美国肿瘤协会统计，自1999年开始，美国的肿瘤发病率已呈略为下降趋势。尽管如此，在美国，肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一。在我国，由于环境污染和人们的一些不良的生活习惯，恶性肿瘤的发病率仍持续上升。肿瘤对人们的威胁更大。虽然外科手术和放射治疗的不断成熟，新的治疗方法如基因治疗等的不断出现，但迄今为止尚无一方法能取代化疗。另一方面，由于现有的抗癌药物，虽然具有一定疗效，但它们大多是细胞毒药物，具有严重的毒副作用。于是，发掘新型高效低毒的抗癌新药，不仅仅具有挑战性，而且也是无法回避的当务之急。肿瘤细胞，由于丧失了细胞周期运作的调节功能而无限增殖。一个典型的细胞周期可分为G1，S，G2和M期(见图1)。G1期，亦称着间隙期(GAP)或DNA合成前期。对于哺乳动物细胞，G1期极为重要。该期为DNA复制提供各种蛋白。其中限制点(Restriction point，or R point)是控制细胞进展的重要环节，直接决定细胞去向，即细胞或是离开细胞周期进入静止期(Go)，如正常可再生的组织器官及癌细胞在化疗药物的作用下进入静止期而躲避药物的作用；或是进入凋亡，如细胞在其DNA受损伤而无法修复时则在抑癌基因P53的作用下进入凋亡；或是分化成熟不可逆地离开细胞周期，这是正常细胞组织生长成熟的主要途经；或是越过限制点R，而周而复始地不断进入S，G2和M期而无限增殖(比如癌细胞)。在细胞周期过程中，最关键控制整个细胞引擎的蛋白成份是细胞周期因子依赖的细胞周期激酶(下文简称细胞周期激酶或cdks)，细胞周期因子(Cyclins)和相应的内源性抑制蛋白(cdkI)。迄今为止，至少已发现了15种细胞周期因子，9种Cdks和二个家族的内源性抑制蛋白。它们分别活动于不同的细胞周期阶段。典型的细胞周期激酶具有其由300多氨基酸组成的酶活性中心区，以及与细胞周期因子和内源性抑制蛋白结合的位点。细胞周期激酶必须与相应的细胞周期因子结合，形成细胞周期因子/细胞周期激酶(Cyclin/Cdks)复合物才具有激酶活性，而该复合物若再与内源性抑制蛋白cdkI结合，则激酶活性消失。Cyclin/Cdks复合物在细胞周期的特异阶段形成，其活性是细胞周期不断运行所必不可少的。研究表明，几乎所有肿瘤细胞细都具有各种各样的细胞周期激酶异常，或是细胞周期因子高度表达，或是细胞周期激酶高度活化，或是内源性抑制蛋白缺失。例如，高达85％的乳腺癌病人CyclinD/Cdk4/6异常。于是，抑制细胞周期激酶，则可有效地阻止细胞增殖(但不是杀细胞)。进而，或者促进细胞分化成熟，或者促进细胞凋亡，达到治疗多种肿瘤的作用。可以认为，细胞周期激酶抑制剂是一类新型的广谱抗癌药物。同时，由于它们是抑制细胞增殖(cytostatic)，而不是杀细胞(cytotoxic)，这类药物应具有较低的毒副作用。基于此，寻找细胞周期激酶抑制剂已成为抗癌药物研发的新策略。这类药物，或是直接作用于细胞周期激酶的催化活性中心，或是间接地作用于细胞周期激酶信息通路。例如美国国立癌症研究所(NCI)研发的Flavopiridol，目前正在临床试用。虽然该化合物由于自身的化学稳定性及选择性等问题需要改进外，但临床前景仍令人兴奋。
技术实现思路
本专利技术的目的在于寻求一种特异性吲哚类化合物。这种化合物是细胞周期激酶抑制剂，能特异抑制细胞周期激酶，阻断细胞增殖，诱发细胞凋亡，从而可用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤等的治疗和预防的JN-2518系列化合物，以及该系列化合物的制备方法和医药学用途；本专利技术的另一目的在于寻求一种特异性吲哚类化合物的制备方法；本专利技术的目的还在于提供一种特异性吲哚类化合物在治疗和预防癌症等疾病中所可能使用的药剂学剂型。可用于恶性肿瘤及其它疾病的治疗和预防。其主要技术方案是该化合物的基本结构式为 其中1.R1＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；2.R2＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；3.R3＝Cl，Br.F. 该化合物的另一结构式为 其中1.R1＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；2.R2＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；3.R3＝Cl，Br.F. 该化合物的第3种结构式为 其中1.R1＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；2.R2＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；3.R3＝Cl，Br.F. 该化合物的代表性结构式为 该化合物的另一种代表性结构式为 所述化合物的制备方法，其特征是以2-酮吲哚呤(3，0xindole)和吲哚满二酮(4，Isatin)为基本原料，经过氮乙酰化反应的化合物5和吲哚满二酮的氯化中间体6在甲苯中进行缩合得到化合物7，氮乙基化的产物8在酸性条件下去保护基(乙酰基)得化合物9，其化学反应式为 在得到化合物9后，再与羟胺反应得到产品1，其化学反应式为 一种特异性吲哚类化合物的用途，其特征是该化合物能特异抑制细胞周期激酶活性，诱发细胞凋亡，用于治疗和预防恶性肿瘤等疾病。所指的肿瘤包括各种白血病和各种实体瘤。在使用时，可以是单药治疗，亦可以是联合治疗。联合治疗可以是与其它化疗联用，亦可以与中草药联用，或是与手术，放疗，免疫治疗，激素治疗，基因治疗等联用。联合治疗可以是同时治疗，亦可以是不同先后次序治疗。所述的其它疾病主要包括，但不限于，老年性痴呆，牛皮癣，心血管疾病，肾小球肾炎和爱滋病等。JN-2518系列化合物作为药用，可以采用任何给药途经，任何给药方式。即可以口服，注射，吸入，透皮吸收，植入，腔边，黏膜，以及静脉滴注等。JN-2518系列化合物作为药用，可以制成片剂，丸剂，胶囊剂，膏剂，霜剂，贴剂，粉剂，针剂，喷雾剂，植入剂，拴剂，滴剂等多种剂型。本专利技术通过MTT和SRB法，对人癌细胞的研究表明，JN-2518对乳腺癌，结肠癌，激素依赖型和激素非依赖型前列腺癌以及神经母细胞瘤都具有很好的抑制作用。尤为重要的是JN-2518对临床上束手无策的激素非依赖型前列腺癌亦具有好的抑制作用。本专利技术通过MTT法，对晚期前列腺癌患者腹水转移的癌细胞的研究表明，NJ-2518在一线优秀抗癌药紫杉醇，柔红霉素，异长春新硷等产生耐药的情况下，仍然有良好的疗效。本专利技术通过对大鼠W256乳腺癌抑瘤率比较的研究表明，JN-2518对W256有显著的抗癌活性，而且该抗癌活性直接与给药剂量成正比。本专利技术通过对HUVEC和LNCAP细胞周期激酶活性的研究发现，JN-2518能选择性地抑制细胞周期激酶活性。本专利技术通过对PARP蛋白降阶和DNA梯型带形成的研究，证实了JN-2518能诱导癌细胞凋亡。JN-2518是一全新化学结构化合物，由于是特异的细胞周期激酶抑制剂，本专利直接将JN-2518用于治疗和预防动物肿瘤。这里所述的动物主要指人，但不仅仅限于人，如亦适本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种特异性吲哚类化合物，其特征是该化合物的基本结构式为： ＊＊＊ 其中： １．Ｒ↓［１］＝ＣＨ↓［３］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［４］ＯＨ，ｎ＝１－５； ２．Ｒ↓［２］＝ＣＨ↓［３］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［４］ＯＨ，ｎ＝１－５； ３．Ｒ↓［３］＝Ｃｌ，Ｂｒ．Ｆ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：王龙贵，程景才，
申请(专利权)人：无锡杰西医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]