α-2,4-二磺基苯基-N-叔丁基硝酮的新制剂制造技术

公开了α－（２，４－二磺基苯基）－Ｎ－叔丁基硝酮及其可药用盐的新药物制剂和这些制剂在治疗各种疾病和病症（特别是中风）中的应用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4－二磺基苯基－N－叔丁基硝酮的新制剂的制作方法
本专利技术涉及α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮及其可药用盐的新药物制剂、所述制剂在治疗各种疾病和病症中的应用。这样的化合物也可称为4-苯-1，3-二磺酸N-氧化物衍生物。对于治疗中风、震荡、脑损伤和CNS损伤等疾病来说，α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮的可药用盐必须经胃肠外方式给药。特别优选以静脉输注方式给药所述化合物。α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮及其可药用盐的标准水制剂存在的问题在于它们容易降解。具体地说，这些制剂的储存期短得难以接受。本专利技术公开了某些基于α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的浓水溶液的药物制剂，这样解决了与降解有关的问题，并且特别适合胃肠外方式给药。优选M+代表Na+。α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的水溶液至少以两种不同途径进行降解。2，4-二磺基苯甲醛二钠盐(II)是这些途径的通常产品。 不愿被理论所束缚，显然降解的一个途径包括硝酮功能团水解得到产物醛(II)和N-叔丁基羟胺。另一种途径涉及自氧化过程，可能包括游离基介导的降解。在此途径中，首先形成与上述相同的两种产品，但N-叔丁基羟胺随后继续发生反应得到其它产品。已知自氧化过程受温度、氢离子浓度、微量金属、微量过氧化物或光照所影响。例如，Fenton-型自氧化是公知的反应。这些自氧化通常由金属(特别是铁)和产生羟自由基的分子氧之间的相互作用所引发产生羟基。由于氧化降解的复杂性，并且还因为在此处所述情况下水解裂解的同时发生降解作用，难以想象如何得到式(I)化合物的稳定制剂产品。本领域意识到容易发生氧化性降解的化合物应该在低(酸性)pH值条件下配制，这样可以增加其抗氧化的能力。具体地说，通常认为这样的降解在pH3至4范围内被降到最低(PharmaceuticalPreformulation，J.I.Wells，Ellis Horwood编，1988，第166页)。然而，在此处所述情况中，低pH值导致伴发水解反应的加速进行难以接受。为了弄清楚什么因素对α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的稳定性起重要作用，进行了许多研究。所研究的因素包括pH、溶液中和溶液外的氧含量、微量金属的存在和抗氧化剂或螯合剂的加入。在第一种情况中，通过测定溶液中2，4-二磺基苯甲醛二钠盐(II)的浓度测定降解的进行。不同批量的(α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的金属元素分析结果表明即使sub(亚)ppm水平的铁和可能的铜、铬和铝也会影响随后含水制剂的稳定性。然而加入公知的螯合剂乙二胺四乙酸二钠(EDTA)不能提高含水制剂的稳定性(表2)。螯合剂Chelex-100(Bio-Rad Laboratories)型树脂的应用会导致储存过程中醛(II)的量以少量而明显的减少(实施例3)。往浓的含水制剂α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐中加入抗氧剂抗坏血酸钠，储存过程中醛(II)的产生量几乎减少一半(表2)，但溶液变成无色且出现沉淀。因此不考虑把加入抗坏血酸钠作为减少降解的方式。令人惊奇的是，仅通过往α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的浓水溶液中通入氮气就可以使醛(II)的产生量降低类似水平(表2和3)。除了往所述水溶液中通入惰性气体外，减少小瓶中浓溶液顶部的空间体积以及用惰性气体填充该空间也是有益的(表4、5和6)。优选地，顶部的空间体积应该小于小瓶最大总体积的30％。更优选地，顶部空间应该小于小瓶总体积的20％。对于标准的10ml体积的药物小瓶，实际的最大总体积为13ml，通常所用的实际填充体积为10.7ml。对于标准的20ml体积药物小瓶，实际最大总体积为25ml，通常实际的填充体积为20.7ml。优选应用标准20ml体积小瓶。最令人惊奇的事实是随着(α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐在溶液中的浓度的增加，α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐该溶液的稳定性也基本上增加。这种增加是很明显的，因为醛(II)的形成量降低，由自氧化途径导致的其它产品也降低(表8、9和10)。因此，本专利技术的一种具体制剂含有α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的浓水溶液，其中α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的浓度为50-600mg/ml。优选的制剂是那些浓度为100-600mg/ml的制剂。更优选的是浓度为200-400mg/ml的制剂。特别优选的是浓度约400mg/ml的制剂。还特别优选的是用惰性气体冲入到这些溶液中，并且在惰性气体下储存。特别优选应用氮气作为惰性气体。该浓溶液不需缓冲剂来进一步保持其稳定性，但是，该制剂在患者静脉输注给药前用生理盐水稀释。稀释过程导致pH值下降，因此稀释后的溶液降解速率加快。为防止pH值发生变化必须应用缓冲剂。该浓缩制剂本身包含缓冲剂是很方便的，而不能在稀释过程中加入缓冲剂(表11，12和13)。因此，本专利技术另一个优选方面提供浓水制剂，其中该溶液被缓冲至pH为7～9.5。更优选被缓冲至pH约8.5。可以用任何生理学可接受的缓冲剂。优选的缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。因此，把磷酸氢二钠(5～50mM)加到该浓缩水制剂中，通过适当地加入氢氧化钠水溶液或盐酸水溶液将pH值调至所需水平。另一方面，本专利技术涉及α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮可药用盐的新制剂的制备方法，尤其是涉及α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐的新制剂的制备方法。大体来说，该方法包括把(α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮可药用盐溶解到水或合适的水缓冲液中，然后如果需要，把该溶液的pH值调至7～9.5，然后任选地应用惰性气体例如氮气使该溶液脱气。优选地，该方法包含以下步骤a)把一种合适的缓冲剂如磷酸氢二钠溶解于注射用水中；b)把α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐溶于上述缓冲液中；c)测pH值，然后通过加入适量的氢氧化钠水溶液或盐酸水溶液把pH值调至7～9.5；d)再加入注射用水使(α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐达到所需的最终浓度；e)把该溶液用氮气脱气适当时间；f)用0.22pm的无菌过滤器将该溶液无菌过滤至预先杀菌的容器中；和，g)在氮气保护下，将该溶液无菌操作转移至单个小瓶中，然后密封。尤为优选的方法是实施例1公开的一个具体方法。某些情况下将胃肠外给药的药物制剂置于多剂量容器中尤为方便。多剂量容器是指这样的容器能够从该容器中连续取出部分内容物而不改变其余部分的浓度、性质或纯度。通常要求(欧洲药典2001年版)多剂量的含水注射剂含有适当浓度的抗菌防腐剂，除非该制剂本身具备足够的抗菌能力。本领域认为无菌填充的药物产品(即用0.22um的过滤器过滤的最终无菌产品)在制备过程中对微生物污染非常敏感。因此，从制备角度和其它安全性因素(如临床处理和储存时损害所造成的可能污染)考虑，如果药物制剂本身具有抗菌性则非常方便。因此，如果药物制剂本身在防腐剂方面符合规定的要求，则不必另行加入防腐剂。因此，本专利技术的另一个优点是此处公开的浓水制剂具有明显的抗菌活性。因此，测定α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二钠盐制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有α－（２，４－二磺基苯基）－Ｎ－叔丁基硝酮二钠盐的浓水溶液的药物制剂，其特征在于：浓度范围为５０～６００ｍｇ／ｍｌ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ安德松，M安德松，P艾利松，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]