烷烃磺酸苯氧基苯基酯制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）烷烃磺酸苯氧基苯基酯，其中Ａ代表氧或ＮＨ，且Ｒ＃＋［３］代表（Ｃ＃－［４］－Ｃ＃－［７］）烷基，所述烷基可被氟或氯单取代或多取代。本发明专利技术还涉及制备所述磺酸酯的方法，所述磺酸酯在制备用于治疗和／或预防疾病，尤其是用于治疗疼痛和神经变性疾病的药物中的应用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的烷烃磺酸苯氧基苯基酯，其制备方法，其在制备用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗疼痛和神经变性病症的药物中的应用。在大麻类植物(大麻(Cannabis sativa))的成分当中，在药理方面最重要的是Δ9-四氢大麻酚酸(Δ9-THC)，其引起影响人中枢神经系统(CNS)的特发性大麻作用。大麻产品的可能的历史和现在的治疗应用特别包括治疗疼痛、呕吐、厌食、青光眼和运动障碍。迄今为止，已经鉴定出了大麻素受体的两种亚型和一种剪接变体。CB1和CB2受体具有7个跨膜区域，并属于G蛋白偶联受体家族。CB1受体和剪接变体CB1a主要位于中枢神经系统中。CB2受体主要是在周围组织、尤其是白细胞、脾和巨噬细胞中发现的。迄今为止，已经公开了大麻素受体激动剂的几类结构典型的大麻素例如Δ9-THC，非典型大麻素例如氨基烷基吲哚和类花生酸(Eicosanoide)。后者包括内源性CB1受体激动剂Anandamid。WO-A-98/37061、WO-A-00/10967和WO-A-00/10968描述了一些作为大麻素受体激动剂用于治疗神经变性病症的烷烃磺酸芳氧基苯基酯化合物。U.S.专利3,462,473，Biochem.Pharmacol.1972，21，1127-1134，Fed.Pr0c.Fed.Amer.Soc.Exp.Biol.1971，30，841-847和J.Pharm.Sci.1973，62，1780-1784公开了一些烷烃磺酸对苯氧基苯基酯及其血胆固醇过少或促使血清脂质减少的作用。此外，一些烷烃磺酸苯氧基苯基酯化合物及其作为除草剂(1)、抗微生物剂(2)、润滑剂(3)、热敏纸的敏化剂(4)和合成中间体(5)的应用是已知的(1)EP-A-0 023 725；U.S.-A-3,929,903；U.S.-A-4,415,354；Chem.Abstr.1979，91，175034(JP-A-54066631)；Chem.Abstr.1981，94，156552(JP-A-55154953)；Chem.Abstr.1981，95，168773(JP-A-56046859)；Chem.Abstr.1981，95，168789(JP-A-56079665)；Chem.Abstr.1989，111，2678(JP-A-63104903)；(2)DE-A-14 93 776；DE-A-21 31 754；U.S.-A-3,629,477；U.S.-A-3,772,445；U.S.-A-3,850,972；CH-B-450 347；CH-B-459 656；Chem.Abstr.1975，83，72725(JP-B-50003375)；(3)U.S.-A-3,346,612；(4)U.S.-A-4,837,197；(5)Chem.Abstr.1997，127，26629 (JP-A-09087210)；Tetrahedr.1990，46.4161-4164，J.Am.Chem.Soc.1998，39，435-436。本专利技术的目的是提供具有改善的作用的大麻素受体激动剂。本专利技术的新化合物实现了该目的。因此，本专利技术涉及通式(I)新化合物， 其中R1代表氢、C1-C4-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，R2代表卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，R3代表C4-C7-烷基，其中所述烷基可被氟或氯取代一次或多次，R4代表氢或卤素，且A代表氧或NH。本专利技术化合物可以以立体异构的形式存在，它们成像和镜像关系(对映异构体)，或者不成像和镜像关系(非对映异构体)。本专利技术涉及对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。这些对映异构体和非对映异构体的混合物可以用已知的方式拆分为立体异构的单一组分。本专利技术的化合物还可以以其盐的形式存在。一般来说，可以在此处提及的为与有机或无机碱或酸形成的盐。在本专利技术中，优选生理可接受的盐。本专利技术化合物的生理可接受盐可以是本专利技术物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。例如，特别优选的实例是与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、枸椽酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。生理可接受盐还可以是本专利技术化合物的金属盐或铵盐。例如，特别优选钠、钾、镁或钙盐，以及由氨或有机胺衍生的铵盐，例如，有机胺为乙胺、二乙胺和三乙胺、二乙醇胺和三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺。本专利技术还包括可通过烷基化反应由游离的胺转化制备的铵化合物。在本专利技术中，取代基一般具有下列含义在本专利技术范围内，(C1-C4)-烷基代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本专利技术范围内，(C4-C7)-烷基代表具有4-7的碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例是正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、正戊基、己基或庚基。正丁基、正戊基和正己基是优选的。在本专利技术范围内，卤素包括氟、氯、溴和碘。氯或氟是优选的。定义如下的通式(I)化合物是优选的，其中R1代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，R2代表氟、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，R3代表正丁基、正戊基、4，4，4-三氟丁-1-基或5，5，5-三氟戊-1-基，R4代表氢，且A代表氧。定义如下的通式(I)化合物是特别优选的，其中R1、R2、R3、R4和A具有上述含义，且在被R1和R2取代的苯环的4-位有氢原子。这样的化合物可通过下式表示 定义如下的通式(I)化合物是非常特别优选的，其中R1、R2、R3、R4和A具有上述含义，且R1和R2在苯环的2和3-位。R1和R2在苯环上的位置可通过下式表示 定义如下的通式(I)化合物也是非常特别优选的，其中R1、R2、R3、R4和A具有上述含义，且A在苯基的c-位。A在苯环上的位置通过下式表示 定义如下的通式(I)化合物是非常特别优选的，其中R1、R2、R3、R4和A具有上述含义，R1和R2在苯环的2和3-位，且A在苯基的c-位。R1、R2和A的位置可通过下式表示 或 此外，已经发现了制备通式(I)化合物的方法，其特征在于在惰性溶剂中，在合适的碱存在下，以及如果适当的话，在相转移催化剂存在下，将通式(II)化合物 其中R1、R2、R4和A具有上述含义，与通式(III)化合物反应X1-SO2-R3(III)，其中X1代表合适的离去基团，且R3具有上述含义。通式(II)化合物是新的，并且可以按照类似于通常已知的方法的方法以下述方式制得首先在惰性溶剂中，在合适的碱存在下，以及如果适当的话在铜(I)或铜(II)化合物存在下，将通式(IV)化合物与通式(V)化合物反应 其中R1、R2和R4具有上述含义，a)Y代表羟基，且X代表合适的离去基团，或者相反b)Y代表合适的离去基团，且X代表羟基，且E代表硝基或式-O-R5所示基团，其中R5代表合适的羟基保护基，以生成通式(VI)化合物 其中R1、R2、R4和E具有上述含义，然后，当E代表硝基时，在合适的条件下通过常规方法将其还原，以获得通式(IIa)化合物 其中R1、R2和R4具有上述含义，或者当E代表式-O-R5所示基团时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物，＊＊＊ （Ⅰ），其中Ｒ↑［１］代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，Ｒ↑［２］代表卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，Ｒ↑［３］代表Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］－烷 基，其中所述烷基可被氟或氯取代一次或多次，Ｒ↑［４］代表氢或卤素，且Ａ代表氧或ＮＨ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M黑尔，H梅尔，P纳尔布，A维尔斯特，JMV德弗里，D登策尔，F毛勒，K卢斯蒂，JB伦费尔斯，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]