角膜上皮伸展促进剂制造技术

通过寻找在眼科领域中显示角膜上皮伸展促进效果的化合物，发现以带有腺苷基、尿苷基、黄苷基、鸟苷基或胸苷基的磷酸化合物或其盐为代表的Ｐ２Ｙ受体激动剂显示优秀的促进角膜上皮伸展的作用，从而完成了本发明专利技术。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含有P2Y受体激动剂为活性成分的角膜上皮伸展促进剂。由于各种疾病如角膜溃疡、角膜上皮剥离、角膜炎或干眼病造成的角膜上皮缺陷能够自然修复，除非角膜并发混合感染。但是，当由于某种原因修复被延迟或者角膜上皮缺陷持续得不到修复时，这种延迟或持续会对上皮的正常生长造成有害的影响，并损害角膜实质和内皮的结构和功能。治疗角膜上皮缺陷的一种传统方法是基于这样一种被动原则通过保护角膜表面免受外部刺激，让角膜上皮自然伸展并重新覆盖缺陷部分。近年来，随着细胞生物学的发展，一种参与细胞分裂、移动、粘附、伸展等的因子已经得到阐明。据报道，一种促进角膜上皮伸展的化合物在角膜上皮缺陷的修复中发挥着重要的作用(Clin.Opthalm.，46，738-743(1992)，Jpn.J.Ophthalm.Surg.，5，719-727(1992))。另一方面，也有各种关于P2Y受体激动剂研究的报道，所述激动剂是本专利技术的活性成分。例如，美国专利5,292,498公开了用尿苷5’-三磷酸(UTP)、腺苷三磷酸(ATP)治疗粘膜分泌之维持特征性相关的肺病。WO 97/29756指出，作为P2Y受体激动剂的UTP以及其他的磷酸核苷作为中耳炎的治疗药物有效。另外，WO 98/34593指出，P2Y受体激动剂如UTP具有泪液分泌作用，可用于治疗干眼病和鼻泪管疾病。但是，对这些P2Y受体激动剂的角膜上皮伸展作用还没有研究。寻找上述P2Y受体激动剂的新用途是一件意义深远的事情，而在眼科领域中寻找表现角膜上皮伸展促进作用的化合物是非常重要的课题。本专利技术提供一种角膜伸展促进剂，它含有P2Y受体激动剂作为活性成分，所述受体激动剂例如是下述通式代表的化合物(除另有说明外，以下称为“本专利技术化合物”)或其盐。本专利技术还提供一种造成角膜上皮伸展的方法，其包括给予患者一种含有有效量P2Y受体激动剂或其药物可接受盐和药物可接受添加剂的组合物。本专利技术还提供P2Y受体激动剂在制备角膜上皮伸展促进剂中的用途。 (其中，n是1至4的整数，X是氢或下式代表的基团， R1和R2相同或不同，为尿嘧啶基、胸腺嘧啶基、腺嘌呤基、黄嘌呤基或鸟嘌呤基)。本专利技术化合物中的尿嘧啶基、胸腺嘧啶基、腺嘌呤基、黄嘌呤基和鸟嘌呤基上可以被以下基团取代卤原子如氟、氯或溴，直链或支链低级烷基如甲基、乙基、丙基或己基，含有1至6个碳原子的直链或支链低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或己氧基，芳基如苯基或甲苯基，芳氧基如苯氧基，芳烷基如苄基或苯乙基，羟基等。腺嘌呤基和鸟嘌呤基中的氨基可以由通用的保护基保护。保护基的例子有含有2至6个碳原子的低级烷酰基如乙酰基或新戊酰基，芳酰基如苯甲酰基。R1和R2的优选实例是腺嘌呤基和尿嘧啶基。本专利技术化合物的盐没有特别限制，只要这种盐是药物可接受的即可。所述盐的例子有碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐或钙盐，与氨或有机胺的盐如与二乙胺或三乙醇胺的盐，与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸的盐，与有机酸如乳酸、马来酸、富马酸、草酸、甲磺酸或对甲苯磺酸的盐。本专利技术化合物中存在旋光异构体和非对映异构体，这些异构体也包括在本专利技术中。本专利技术化合物还可以是溶剂化物的形式，如水合物。本专利技术化合物中具有特别优秀活性作用的化合物的实例是尿苷5’-二磷酸、腺苷5’-二磷酸、尿苷5’-三磷酸、腺苷5’-三磷酸、由下式代表的P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸或它们的盐。 这些化合物中，下式代表的钠盐具有极佳的角膜上皮伸展作用。 如在
技术介绍
部分所讲到的，角膜上皮伸展紧密地参与修复各种原因引起的角膜损伤。从下述药理试验可以清楚地看出，由于本专利技术中的P2Y受体激动剂具有优秀的角膜上皮伸展作用，该激动剂可以用于各种角膜疾病的治疗。角膜疾病的例子有角膜溃疡、角膜上皮剥离、角膜炎等。因为角膜和结膜的上皮伸展作用并没有实质性区别，P2Y受体激动剂的修复作用不仅可以作用于角膜疾病，还可以作用于结膜疾病。总体而言，P2Y受体激动剂可以用于治疗角膜结膜疾病。另外，已知P2Y受体包括一些亚型，其中特别知名的是P2Y2受体。美国专利5,292,498、WO 97/29756等中公开了该P2Y2受体激动剂的典型化合物。对本专利技术的P2Y受体激动剂的给药方法没有特别的限制，优选是局部给药，特别是以滴眼剂的形式。P2Y受体激动剂在滴眼剂中的浓度可以根据症状、年龄等因素调整，没有特别的必要去限制浓度。该浓度为0.0001％至15％，优选0.01％至10％。作为滴眼液，剂量为每次一到几滴，每天一到几次。滴眼剂可以是通常的滴眼液，也可以是用时溶解型的滴眼液形式。还可以是眼膏形式。可以通过添加可选择的添加剂按常规方法将P2Y受体激动剂配制成制剂，所述添加剂例如为等渗调节剂如氯化钠或氯化钾，缓冲剂如磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠，稳定剂如乙二胺四乙酸二钠，保存剂如苯扎氯铵或山梨酸，pH调节剂如氢氧化钠或稀盐酸，眼膏基质如白凡士林或液态石蜡。以下是本专利技术的实施例，它们是用于更好地理解本专利技术，而不是限制本专利技术的范围。本专利技术的最佳实施方式药理试验对角膜上皮伸展的作用利用雄性日本白兔的角膜，按照Nishida等的方法(J.Cell Biol.，97，1653-1657(1983))，以在角膜片组织培养系统中的角膜上皮伸展长度为指标，研究了下列试验化合物对角膜上皮伸展的作用。试验方法将分离自兔角膜片的角膜块(每组6块)在含有本专利技术化合物的培养基(TCM-199)中在37℃-5％CO2的条件下培养24小时。培养后，将角膜块在乙醇-冰醋酸混合液(体积比95∶5)中固定，用石蜡包埋并做切片。从切片上除去石蜡，用苏木精-曙红对切片染色，在显微镜下测定上皮细胞层的伸展长度。在不含本专利技术化合物的培养基中同样培养的一个角膜块用作对照。结果表1显示了以对照为100％时P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸四钠、尿苷5’-二磷酸二钠、腺苷5’-二磷酸二钠、尿苷5’-三磷酸三钠和腺苷5’-三磷酸三钠的角膜上皮伸展率(百分比)。表1 制剂作为本专利技术化合物的典型实例，以下给出了使用P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸四钠、尿苷5’-三磷酸三钠和尿苷5’-二磷酸二钠的典型制剂实施例。实施例1100毫升中DUTP-Na10mg氯化钠 900mg无菌纯化水 足量改变P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸四钠的量，还可以制备DUTP-Na的浓度为0.03％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)和3.0％(w/v)的滴眼液。实施例2100毫升中UTP-Na 100mg氯化钠 800mg磷酸氢二钠 100mg磷酸二氢钠 足量无菌纯化水 足量改变尿苷5’-三磷酸三钠的量，还可以制备UTP-Na的浓度为0.3％(w/v)、0.5％(w/v)、1.5％(w/v)和3.0％(w/v)的滴眼液。实施例3100克中DUTP-Na0.3g液态石蜡 10g白凡士林 足量改变P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸四钠的量，还可以制备DUTP-Na的浓度为1％(w/w)和3％(w/w)的眼膏。实施例4100克中UDP-Na 0.3g液态石蜡 10g白凡士林 足量改变尿苷5’-二磷酸二钠的量，还可以制备UDP-Na的浓度为1％(w/w本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有Ｐ２Ｙ受体激动剂作为活性成分的角膜上皮伸展促进剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：中田胜彦，中村雅胤，藤原勉，藤田广己，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，印斯拜尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]