用于角膜上皮疾病的药物制造技术

本发明专利技术涉及含有尿抑素作为活性成分的药物，它可用于预防和治疗角膜上皮疾病、光角膜疾病、术后角膜上皮疾病、药物诱发的角膜上皮疾病和干眼病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种包含尿抑素(urinastatin)作为活性成分的治疗组合物，更具体的是涉及供防治角膜上皮疾病、UV-诱发的角结膜上皮疾病、角膜切除术后角膜上皮并发症、药物诱发的角结膜上皮疾病和干眼病的治疗组合物。
技术介绍
角膜是位于眼球前极处晶状体前房上的透明装置，具有依次排列的层状结构，该层状结构由上皮、Bowman膜、基质、Dexcemet膜和内皮构成。结膜是角膜的延续，覆盖了眼球的表面和眼睑的内表面。形态学上结膜可分类为眼睑结膜、穹窿结膜和球结膜，但在组织学上，它由上皮层和基质层构成。本说明书里，角膜和结膜有时共同称为“角结膜”。据信，角结膜疾病的发生是其上皮受损的结果。从病因学上来说，角结膜疾病可归因于某些内源疾病，如疱疹性角膜炎、细菌性角膜溃疡、神经麻痹角膜炎、糖尿病性角膜病、Sjogren综合症，Stevens-Johnson综合症、干性角结膜炎(干眼病)等，或归因于外源疾病，如手术后、药物诱发、创伤和贴眼睛透镜佩戴者的疾病，或由物理或化学损伤引起的疾病。在这类角结膜疾病中，角膜上皮损伤是角膜的事情，因为，根据病因学，这种损伤可能发展成难治的角膜疾病，其中上皮不可能再生，结果是视力丧失或致盲。为了在这类疾病中恢复视力，必须迅速发生角膜上皮完整性的正常再生和修复。角膜上皮损伤的治愈机理由1-3阶段构成。第一阶段由上皮细胞粘附、伸展和迁移构成，第二阶段的特征是上皮细胞的有丝分裂增殖，第三阶段是上皮细胞分化，上皮依次排列的层状结构通过第三阶段而恢复。角膜上皮创伤愈合中已知的调节／控制因子有纤连蛋白、透明质酸、IL-6、表皮生长因子(EGF)等，它们可促进第一阶段的上述过程。此外，物质P与EGF或胰岛素样生长因子(IGF-1)联合，可以促进上皮细胞的伸展和迁移。作为促进第二阶段上皮细胞增殖的物质，已知有EGF、FGF(成纤维细胞生长因子)、角化细胞生长因子(KGF)和肝细胞生长因子(HGF)等[Gospodarowicz，D．等，Exp．Eye Res．，25，631-649(1977)；Sotozono，C．等Exp．EyeRes．，59，385-392(1994)；Wilson，S．E．等Ophthalmol．Vis．Sci．，34，2544-2561(1993)]。已知维生素A可促进第三阶段的上皮细胞分化。在这类物质中，对于角膜上皮损伤临床上有作手术后治疗药物的是纤连蛋白和透明质酸的局部制剂。业已证实，纤连蛋白和透明质酸促进了角膜上皮细胞的粘附和伸展，特别是极低浓度的纤连蛋白显示出明显的效果。但是，纤连蛋白和透明质酸的作用主要表现于涉及角膜上皮损伤愈合的第一阶段过程中，它们对于第二阶段上皮细胞有丝分裂增殖几乎没有作用。此外，诸如EGF、FGF、KGF和HGF等生长因子的风险是会引起新生血管形成，这极大地抑制了它们作为药物的应用[Youji Mitsui等新生血管形成的机理；OphthalmologyNew Insight，第3卷，眼内血管疾病，8-20，Medical View Co．(1994)]。事实上，对EGF和FGF引起的新生血管形成是有报道的[Schweigerer，L．Z．Kardiol．，78，12-15(1989)；Taniguchi，E．等Nippon Ganka GakkaiZasshi，95，52-58(1991)；Nezu，E．等Jpn．J．Ophthalmol．，36，401-406(1992)]。此外，在制备这些生长因子中遇到的相当多困难也实质上阻碍了它们作为药物的发展。因此，用作角膜上皮疾病治疗药物的活性成分，至今所有的已知化合物都不令人满意，人们确实需要更好的化合物。同时，多年来人们怀疑包括胶原酶的蛋白酶与角膜溃疡的发病机理显著有关[Motokazu Itoi临床眼科学杂志，24，879-882(1970)]。事实上，据报道，诸如半胱氨酸等胶原酶抑制剂抑制了实验性角膜溃疡，其临床应用已有报道[Brown，S．I．等Arch．Opthalmol．，82，95-97(1969)；Brown，S．I．等Arch．Ophthalmol．，83，355-353(1970)；Junzo Hirano等临床眼科学杂志，29，49-54(1975)；Hajime Nunomura等临床眼科学杂志，71，88-90(1975)]。但是，它们提供的治疗结果不如需要的那样显著。同时，上皮细胞的迁移对于角膜上皮损伤愈合的第一阶段是如此的重要，以致于通常相信，蛋白酶局部化于伸展细胞顶末端对于所述细胞迁移是必须的。因此，角膜上皮细胞的扩展和迁移与蛋白酶的关系迄今已用蛋白酶抑制剂作了研究。Morimoto等用各种蛋白酶抑制剂进行研究，发现亮肽素(硫醇蛋白酶抑制剂)、抑肽酶(丝氨酸蛋白酶抑制剂)和卵α2-巨球蛋白(ovoα2-macroglobulin，一般的蛋白酶抑制剂)恒定地抑制了角膜上皮细胞的伸展[Keisuke Morimoto等胶原研究小组研究文摘，35，170-173(1987)]。Zieske等的著作赞同了上述发现，它们使用抑胃肽(酸性蛋白酶抑制剂)、1，10-二氮菲(金属蛋白酶抑制剂)、抑肽酶(丝氨酸蛋白酶抑制剂)和苯甲基磺酰氟作为蛋白酶抑制剂[Zieske，J．D．＆ Bukusoglu，G．眼科学和视力科学研究32，2073-2078(1991)]。无论如何都提出蛋白酶抑制剂对于角膜上皮损伤的愈合具有负效应。但是，已知某些蛋白酶抑制剂，如蛋白水解性蛋白酶抑制剂抑肽酶、α1-抗胰蛋白酶等，可能作为人成纤维细胞和人内皮细胞的生长因子起作用[Ogawa，M．等Res Commun．CHem．Pathol．Pharmacol．50，155-158(1985)；Scott，G．K．等Biol．Chem．Hoppe-Seyler，369，131-135(1988)；Mckeehan，W．L．等J．Biol．Chem．，261，5378-5383(1986)]。此外，已知血纤维蛋白溶酶原活化剂／血纤维蛋白溶酶系统对于涉及所述角膜溃疡发生的胶原酶的产生是必不可少的[Berman，M．等Invest．Ophthalmol．Vis．Sci．，19，1204-1221(1980)]。因此，业已推测血纤维蛋白溶酶抑制剂对修复角膜上皮有愈合作用。多年来人们已知抑肽酶是一种有效的血纤维蛋白溶酶抑制剂[Feeney，R．E．等J．Biol．Chem．，25，1957-1960(1969)]。确实，抑肽酶已或多或少的成功地用于治疗人角膜上皮损伤[日本审定公告(Japanese Kokoku Publication)Hei-7-72139；USP 4，849，406；EP 0 223 254 B1；Salonen，E．M．等Acta Ophthalmologia，65，3-12(1987)]。但是，如上所述，抑肽酶更确切地是以抑制方式作用于角膜上皮细胞的迁移，这对于治疗角膜上皮损伤是极为重要的[Zieske，J．D．＆Bukusoglu，G．Investigative Ophathalmology ＆ Visual Science，32，2073-2078(1991)]，另外，该物质具有引本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于角膜上皮疾病的治疗组合物，它可用于预防和／或治疗角膜上皮疾病，该组合物包括尿抑素作为活性成分。

【技术特征摘要】
JP 1998-5-22 141500/98;JP 1998-6-30 184801/98;JP 11．一种用于角膜上皮疾病的治疗组合物，它可用于预防和／或治疗角膜上皮疾病，该组合物包括尿抑素作为活性成分。2．一种用于UV-引起的角结膜上皮疾病的治疗组合物，它可用于预防和／或治疗UV-引起的...

【专利技术属性】
技术研发人员：高桥良树，野口敬康，秋叶清，大村武雄，
申请(专利权)人：若素制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]