糜-胰蛋白酶口腔溃疡膜制造技术

本发明专利技术提供了一种口腔溃疡制剂，它含有：０．１－４０重量份的糜－胰蛋白酶、５０－９９．８重量份的壳聚糖和０．０１－１０重量份的有机酸，所述的口腔溃疡制剂是固态剂型。还提供了所述制剂的制备方法。本发明专利技术口腔溃疡制剂使用简便、疗效好、作用时间长。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，更具体地涉及糜-胰蛋白酶的口腔溃疡制剂。
技术介绍
口腔溃疡是口腔科常见病、多发病，轻者产生疼痛不适，重者影响进食甚至讲话，并可引起感染等并发症。目前，治疗口腔溃疡的方法有多种，但效果多不理想。治疗药物中，中药有西瓜霜、锡类散等散剂，但这种剂型使用不方便，于患处涂布不均匀，且很快随唾液而流失，限制了药物作用的发挥。西药有草珊瑚口腔喷雾剂、滇虹口溃液、蜂胶口腔膜等多种剂型，但喷雾剂、含漱剂的作用时间很短，膜剂可贴于溃疡面，但通常在几分钟之内便会溶解消失，疗效不佳。赵菊琴(维斯克溶液雾化吸入治疗放射性口腔炎的观察.华夏医学2001；14(1)38-39)报道了将维斯克溶液25ml、庆大霉素8万u、糜蛋白酶5mg和地塞米松5mg混合后，用超声雾化吸入的方法治疗急性放射性口腔炎，但其缺点是需有超声雾化吸入仪器才能实施，治疗过程较复杂；治疗前需配制药液，治疗过程费时；糜蛋白酶在水溶液中不稳定，易自身水解。美国专利“蛋白水解的干燥生物聚合组合物及其治疗创伤的用途”(Proteolytic，dry biopolymeric composition for treatment of wounds，and methodof using same.专利号4,613,502)公开了一种含有化学键和固定化蛋白酶的壳聚糖颗粒粉剂，用于治疗溃疡性、坏疽性溃疡，但其缺点是壳聚糖颗粒和蛋白酶固定化的工艺较复杂，壳聚糖颗粒暴露于空气中易受潮，影响固定化蛋白酶的活性，进而影响储存时间和疗效。欧洲专利“治疗活性药物的给药系统”(Delivery system for pharmaceutical oftherapeutic actives.公开号0368253 A2)公开了一种作用于身体局部或粘膜表面的给药系统，由至少一种氨基多糖衍生物和药物组成，此给药系统可在作用局部形成一层具有生物相容性、牢固性和渗透性的膜，使药物活性物质可特定地作用于局部，并保护局部组织，便于控制剂量和药物释放速率。其中氨基多糖衍生物可选自多种chitosonium聚合物和壳聚糖衍生物，药物可选自对机体具有活性的物质。中国专利“生物敷料及其制备方法”(申请号02110599.5)公开了一种包括壳聚糖、醋酸和FE复合酶杀菌剂的生物敷料，用于治疗人体创伤，以快速杀灭伤口的病菌。中国专利“用于向伤口释放胶原酶的给药剂型及其制备方法”(申请号96191620.6)公开了由水溶性或水不溶性聚合物制成的胶原酶释放给药膜，作用于体表伤口后可定量释放胶原酶。本专利技术需要解决的技术问题是提供一种适用于治疗口腔溃疡的药物制剂，以克服现有技术的不足，在充分保证制剂中蛋白酶活性的前提下，同时又达到作用使用方便、安全有效、作用长久、促进伤口愈合并保护创面的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种使用简便、疗效好、作用时间长的口腔溃疡药物制剂。在本专利技术的第一方面，提供了一种口腔溃疡制剂，它含有0.1-40重量份(更佳地0.2-5重量份)的糜-胰蛋白酶，所述的糜-胰蛋白酶选自下组糜蛋白酶、胰蛋白酶、或其组合；和50-99.8重量份(更佳地80-99.7重量份)的壳聚糖，所述的壳聚糖选自下组酸溶性壳聚糖、水溶性壳聚糖或其组合；和0.01-10重量份的有机酸，所述的有机酸选自下组甲酸、乙酸或其组合；并且所述的口腔溃疡制剂是固态或半固态剂型。在另一优选例中，所述的糜-胰蛋白酶是糜蛋白酶和胰蛋白酶的混合物，并且糜蛋白酶胰蛋白酶的单位比为1∶100至200∶1，较佳地为1∶10至20∶1(单位U)，更佳地为1∶5至10∶1，最佳地为1∶2至2∶1。在另一优选例中，所述的壳聚糖为酸溶性壳聚糖。在另一优选例中，所述的有机酸为甲酸。在另一优选例中，所述制剂中的糜-胰蛋白酶的总单位为5000-15000U/mg。在另一优选例中，所述的糜-胰蛋白酶的含量为1.5-2.5重量份。在本专利技术的第二方面，提供了一种本专利技术口腔溃疡制剂的制备方法，包括步骤(a)将壳聚糖用0.5％甲酸溶解，形成壳聚糖胶；和(b)将糜-胰蛋白酶加入(a)步骤制得的胶中，搅拌均匀，过滤，制得含糜-胰蛋白酶的壳聚糖胶；和(c)将(b)步骤制得的含糜-胰蛋白酶的壳聚糖胶铺于平板上，干燥成膜。附图说明图1不同酶含量的口腔溃疡膜样品的酶活力图2糜-胰蛋白酶口腔溃疡膜的稳定性图3不同酶含量的糜-胰蛋白酶口腔溃疡膜治疗实验性豚鼠口腔溃疡，用药3天的溃疡面积变化图4酶含量为2％的糜蛋白酶与胰蛋白酶比例不同的口腔溃疡膜治疗实验性豚鼠口腔溃疡，用药3天的溃疡面积变化具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入的研究，发现将糜-胰蛋白酶和合适的生物材料成膜后所形成的固态膜口腔溃疡制剂，具有极其优异的综合性能，即使用简便、疗效好、作用时间长。在此基础上完成了本专利技术。糜-胰蛋白酶如本文所用，术语“糜-胰蛋白酶”指糜蛋白酶、或胰蛋白酶、或其组合。可用于本专利技术的糜-胰蛋白酶没有特别限制，可以是各种来源的糜-胰蛋白酶，包括天然的、重组的、提取的或市售的。一种优选的糜-胰蛋白酶是糜-胰蛋白酶结晶，例如从猪胰中提取获得而获得(同样可从牛胰、羊胰等中提取)。当使用糜蛋白酶和胰蛋白酶的混合物时，糜-胰蛋白酶中糜蛋白酶∶胰蛋白酶之比通常为1∶100至200∶1(单位U)，较佳地为1∶10至20∶1(单位U)，更佳地为1∶5至10∶1，最佳地为1∶2至2∶1，如1.5∶1(单位U)。就纯的糜蛋白酶或胰蛋白酶而言，糜蛋白酶的活性范围通常为5250-7500U/mg，胰蛋白酶的活性范围通常为3500-5000U/mg，此优选范围的糜-胰蛋白酶结晶是猪胰的初级提取产物。糜-胰蛋白酶的制备方法是本领域中已知的。一种优选的结晶制备方法如下所述取新鲜猪胰，剥去脂肪和结缔组织后绞肉机绞碎，每5公斤加十升冷的0.2N硫酸溶液，搅拌1-2小时后放置过夜。次日按所加硫酸溶液的体积计算，加固体工业用硫酸铵至0.2饱和度，放置3-5小时后过滤，滤液再加固体工业硫酸铵至0.5饱和度，放置过夜。次日吸去上清液，下层含沉淀部分用抽气漏斗过滤得粗制滤品。将此滤品溶于5倍体积的蒸馏水中，用化学纯硫酸铵重复上述步骤取0.2-0.5饱和度沉淀部分，得精制滤品。将精制滤品溶于三倍体积的蒸馏水中，并调PH6.0，然后缓慢加入饱和硫酸铵溶液至似混非混程度，在25℃下放置，二日后结晶完全。结晶用少量0.25饱和度硫酸铵溶液洗涤，得结晶滤品。结晶母液(连用重结晶母液一起)装入透析袋，对0.005N盐酸透析去盐后过滤，滤液用2N NH4OH调PH6.5左右，将此滤液冷冻干燥，即得到了糜-胰蛋白酶。使用糜蛋白酶与胰蛋白酶混合的初级提取产物的原因在于(a)用猪胰制备的产物即糜-胰蛋白酶结晶，生产方便，成本较低。分离出纯的糜蛋白酶和胰蛋白酶比较困难，并会大大增加成本；(b)糜蛋白酶的作用范围主要针对芳香族氨基酸，作用于含苯环的氨基酸的羧基与别的氨基酸的氨基之间形成的肽键，胰蛋白酶的作用范围主要针对碱性氨基酸，作用于精氨酸、赖氨酸的羧基与别的氨基酸的氨基之间形成的肽键，二者联合使用可以更加彻底地清除坏死组织。此外，可用于本专利技术的酶还可选自(但并不限于)糜蛋白酶(胰凝乳蛋白酶)、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、无花果蛋白酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口腔溃疡制剂，其特征在于，它含有：０．１－４０重量份的糜－胰蛋白酶，所述的糜－胰蛋白酶选自下组：糜蛋白酶、胰蛋白酶、或其组合；和５０－９９．８重量份的壳聚糖，所述的壳聚糖选自下组：酸溶性壳聚糖、水溶性壳聚糖或其组合；和　 　０．０１－１０重量份的有机酸，所述的有机酸选自下组：甲酸、乙酸或其组合；并且所述的口腔溃疡制剂是固态或半固态剂型。

【技术特征摘要】
1.一种口腔溃疡制剂，其特征在于，它含有0.1-40重量份的糜-胰蛋白酶，所述的糜-胰蛋白酶选自下组糜蛋白酶、胰蛋白酶、或其组合；和50-99.8重量份的壳聚糖，所述的壳聚糖选自下组酸溶性壳聚糖、水溶性壳聚糖或其组合；和0.01-10重量份的有机酸，所述的有机酸选自下组甲酸、乙酸或其组合；并且所述的口腔溃疡制剂是固态或半固态剂型。2.如权利要求1所述的口腔溃疡制剂，其特征在于，所述的糜-胰蛋白酶是糜蛋白酶和胰蛋白酶的混合物，并且糜蛋白酶胰蛋白酶的单位比为1∶100至200∶1。3.如权利要求1所述的口腔溃疡制剂，其特征在于，所述的壳聚糖为酸溶性壳聚糖。...

【专利技术属性】
技术研发人员：戈萌，李云华，
申请(专利权)人：上海天甲生物医药有限公司，上海沪丰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]