苯丙氨醇类化合物作为制备治疗乙肝药品的应用，其特征在于：将化合物Ｎ－（Ｎ－苯甲酰基－Ｌ－苯丙氨酰基）－Ｏ－乙酰基－Ｌ－苯丙氨醇用为制备治疗乙肝药品的药物，其化学结构式为： ＊＊＊。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及将，特别是将化合物N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇作为制备治疗乙肝药品的应用及其这种化合物的制备方法。
技术介绍
乙肝是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus)引起的一种严重危害人民健康的传染病，乙型肝炎病毒引起急性和慢性乙肝，在我国感染率很高，其中有很多人是乙肝表面抗原(HBsAg)的携带者。肝炎病毒的持续感染会导致肝硬化和原发性肝细胞肝癌，病死率很高。目前治疗乙肝的药物主要有核甘类化合物甘昔洛韦、阿昔洛韦、范昔洛韦、拉夫嘧啶，中草药有效成分甘草甜、甲基斑蝥胺、猪苓多糖，生物类药物干扰素，此外，一些中草药如叶下珠、白花蛇舌草、夏枯草等对乙肝病毒也有一定的抑制作用。从中草药和民族药中寻找特效的抗乙肝病毒的药物，是医药学界面临的一项紧迫任务。
技术实现思路
本专利技术人在研究治疗肝炎民族药马蹄金中抗乙肝病毒的活性成分时，从中提取分离制得一种化合物，并测定其化学结构，通过药效学筛选发现其据有良好的抗乙肝病毒的作用，且无细胞毒性。本专利技术人发现迄今未见该化合物及具有该二肽基本化学骨架结构的化合物用作治疗乙肝的药物，本专利技术是这样的化合物的化学名为N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇，其化学结构为 本专利技术所述的化合物是按下述方法制取的1、从中草药马蹄金中制备马蹄金全草粉碎，用乙醇冷浸两次，滤过，然后再用70％乙醇冷浸，合并提取液，减压浓缩得浸膏，混悬于水中后，用石油醚萃取三次，收集石油醚层，减压浓缩后得膏，拌砂上硅胶柱，以石油醚-乙醚系统为洗脱剂梯度洗脱及反复离心薄层层析，分离得到化合物。2、采用化学合成方式合成具体的反应步骤是 (1)以L-苯丙氨酸为原料，二氯亚砜催化下与甲醇进行甲酯化反应，得产物1；(2)以硼氢化钠为还原剂，在水溶液中对产物1还原，得产物2；(3)在-10℃冰盐浴冷却下，将产物1溶解于吡啶中，搅拌下滴加苯甲酰氯反应，得产物3；(4)将产物2溶解于无水甲醇中，在甲醇钠的催化下与产物3反应，得产物4；(5)将产物4溶解于无水吡啶中，用乙酸酐进行乙酰化，得产物5，即本专利技术所说的化合物。由于获得的化合物的水溶性不好，影响其抗乙肝病毒的活性，对该化合物进行结构修饰，以提高其水溶性，衍生物化学结构式如下 衍生物1R1＝CH2N(CH3)2·HCl(H2SO4)，R2＝H，R3＝H，R4＝CH2OAc或CH2OH衍生物2R1＝H，R2＝NHCH2CH2N(CH3)2·HCl(H2SO4)，R3＝H，R4＝CH2OAc或CH2OH衍生物3R1＝H，R2＝H，R3＝CH2N(CH3)2·HCl(H2SO4)，R4＝CH2OAc或CH2OH衍生物4R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝COONa或COONH4该化合物及其衍生物的通式如下 本专利技术的化合物及其衍生物抗乙肝病毒的效果在于所提供的化合物具有明显的抗乙肝病毒的活性，且无细胞毒性作用，该活性通过以下实验结果得到证实抗乙肝病毒的作用材料与方法(1)体外细胞模型HepG2 2.2.1.5(2)MTT法检测样品对细胞的毒性(3)EIA法(华美生物工程公司HBsAg和HBeAg诊断试剂盒)检测样品对HBsAg和HBeAg的抑制作用(4)阳性药物对照阿西洛韦(ACV)实验结果该化合物在0.1mol/ml时未见细胞毒性，对HBsAg抑制率为49.0％，对HBeAg抑制率为20.0％。对照药物阿昔洛韦在0.4mol/ml时对HBsAg抑制率为52.9％，对HBeAg抑制率为44.2％，表明该化合物有抑制乙肝病毒的作用。以本专利技术提供的该二肽类化合物具有抗乙肝病毒的活性，制成治疗乙型肝炎的药物，可用于乙肝病人的治疗，经检索，迄今未见该化合物及具有该二肽基本化学骨架结构的化合物用作治疗乙肝的药物的报道。本专利技术的实施例1取4.2Kg马蹄金全草粉碎，用95％的工业乙醇冷浸两次，每次浸27小时，用纱布过滤，然后再用70％乙醇冷浸47小时，合并提取液，减压浓缩得浸膏350g，混悬于水中后，用石油醚萃取三次，收集石油醚层，减压浓缩后得膏50g，拌砂上硅胶柱，以石油醚-乙醚系统为洗脱剂(9∶0.5-3∶7)梯度洗脱及离心薄层反复层析，分离得到本化合物11.7mg。对本专利技术所获得的化合物的化学结构进行测定白色针晶，mp 186～187℃，D20-35.71(0.028，CHCl3)。IR(KBr)cm-13314，1725，1661，1631，1533，746，698。EI-MS m/z444，384，353，311，269，252，224，172，131，105(100％)，91，77，60。1H-NMR(CDCl3，400MHz)7.69(2H，m，H-3″，7″)，7.50(1H，m，H-5″)，7.42(2H，m，H-4″，6″)，7.0～7.3(10H，m，H-5～9；H-5′～9′)，6.72(1H，d，J＝7.6Hz，NHCOΦ)，5.94(1H，d，J＝8.8Hz，NH-phenylanyl)，4.74(1H，m，H-2)，4.33(1H，m，H-2′)，3.92(1H，dd，J＝11.2Hz，4.0Hz，H-1′)，3.79(1H，dd，J＝11.2Hz，4.0Hz，H-1′)，3.20(1H，dd，J＝13.6Hz，6.0Hz，H-3)，3.03(1H，dd，J＝13.6Hz，6.0Hz，H-3)，2.73(2H，m，H-3′)，2.00(3H，s，CH3CO)。13CNMR(CDCl3，100MHz)170.76(C-1)，170.24(COCH3)，167.09(C-1″)，136.67(C-4′)，136.59(C-4)，133.64(C-2″)，131.89(C-5″)，129.27(C-6，8)，129.10(C-6′，8′)，128.73(C-5，9)，128.61(C-5′，9′)，128.55(C-7′)，127.11(C-7)，127.03(C-3″，7″)，126.72(C-4″，6″)，64.56(C-1′)，54.95(C-2)，49.41(C-2′)，38.41(C-3)，37.41(C-3′)，20.77(COCH3)。以上光谱数据证明该化合物的化学结构为N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇(N-(N-benzoyl-L-phenylalanyl-)-O-actyl-L-phenylalanol)。将得到的产品按照现有制药技术，将其制作成为药品，可以用于临床治疗。本专利技术的实施例2本专利技术提供的N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇的化学合成制取方法是(1)将20毫升甲醇冰盐浴中冷却，滴加2.4毫升SOCl2，加入4.32克L-苯丙氨酸，室温搅拌2.5小时，再于80℃水浴回流30分钟，减压蒸出甲醇，加入甲醇14毫升溶解后，再加入乙醚72毫升，冷却，析出结晶，抽滤得产物1，即L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐5.00克；(2)将769毫克硼氢化钠溶于11.2毫升水中，冰盐浴冷却，滴加含有1.03克苯丙氨酸甲酯盐酸盐的8.6毫升水溶液，搅拌反应至室温后再于室温下反应5小时，反应液用等体积乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯相，以1/本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：梁光义，刘玉明，徐必学，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：
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