治疗雌激素受体阳性癌的方法技术

本发明专利技术提供一种在需要其的哺乳动物中治疗或抑制雌激素受体阳性癌的方法，其包括给该哺乳动物提供有效量的雷怕霉素和抗雌激素的组合。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及雷怕霉素和抗雌激素的组合在治疗或抑制雌激素受体阳性癌，特别是乳腺和卵巢癌中的应用。乳腺癌是全球导致女性癌死亡的主要原因。某些人乳腺癌细胞的生长是在激素控制下。许多证据提示，雌激素促使乳腺癌恶化。雌激素在乳腺中的生物学作用通过雌激素受体(ER)介导，其是配体可诱导转录因子的一个大家族的一员。在与其受体结合后，配体引发受体上热激蛋白的解离、受体二聚作用、磷酸化以及靶基因的DNA效应元件结合。结合DNA之后，ER与可有可无的其它转录因子和辅激活物/辅阻遏物有差异地调控靶基因的转录。雌激素作用可以被拮抗剂(抗雌激素)部分阻断，所述拮抗剂通过ER与雌激素竞争但无法激活促进细胞生长的基因的方式起作用。抗雌激素他莫昔芬(Tam)在基于雌激素对肿瘤生长刺激作用的反应性的乳腺癌的治疗和控制中业已成为一线疗法。不幸的是，Tam疗法的有效性受到它在其它组织如子宫中的激动活性和副作用如热潮红的阻碍。需要开发新的抗雌激素或开发抗雌激素与其它治疗剂的最佳组合来获得更好的功效并减轻副作用。雷怕霉素是一种由吸水链霉菌产生的大环三烯抗生素，还发现其在体外和体内均具有抗真菌活性，特别是抗白色念珠菌活性。此外，已经证明雷怕霉素单独(美国专利4,885,171)或与溶链菌制剂联合(美国专利4,401,653)具有抗肿瘤活性。雷怕霉素酯，与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯，也称作CCI-779，业已证明对多种肿瘤细胞系、在体内动物肿瘤模型和I期临床试验中具有抗肿瘤活性。据报导称非亲子宫性抗雌激素具有抗肿瘤活性。2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-。 专利
技术实现思路
本专利技术提供一种在需要其的哺乳动物中治疗或抑制T雌激素受体阳性癌的方法，其包括给该哺乳动物提供有效量的雷怕霉素和抗雌激素的组合。本专利技术还提供一种含有雷怕霉素和抗雌激素的作为联合制剂同时、分开或顺序给药用于治疗或抑制哺乳动物中雌激素受体阳性癌的产品。如上定义，术语″雷怕霉素″定义一类含有基本雷怕霉素母核(如下所示)的免疫抑制化合物。本专利技术的雷怕霉素包括可以在化学上或生物学上修饰成为雷怕霉素母核的衍生物、同时仍然保留免疫抑制特性的化合物。所以，术语″雷怕霉素″包括雷怕霉素的酯、醚、肟、腙和羟胺化合物，以及其中雷怕霉素母核上的官能团被修饰(例如通过还原作用或氧化作用)的雷怕霉素。术语″雷怕霉素″还包括雷怕霉素类的药学可接受盐，由于含有酸性或碱性部分其能够形成此类盐。 雷怕霉素优选的是，雷怕霉素的酯类或醚类是位于雷怕霉素母核的42-和/或31-位的羟基的酯类或醚类，位于27-位的羟基(27-酮还原之后)的酯类和醚类，并且所述的肟、腙和羟胺是雷怕霉素母核的42-位酮(42-羟基氧化之后)和27-酮。优选的雷怕霉素的42-和/或31-酯和醚公开在下列专利中，它们在此引入作为参考烷基酯(美国专利4,316,885)；氨基烷基酯(美国专利4,650,803)；氟化酯(美国专利5,100,883)；酰胺酯(美国专利5,118,677)；氨基甲酸酯(美国专利5,118,678)；甲硅烷基醚(美国专利5,120,842)；氨基酯(美国专利5,130,307)；缩醛(美国专利5,51,413)；氨基二酯(美国专利5,162,333)；磺酸酯和硫酸酯(美国专利5,177,203)；酯(美国专利5,221,670)；烷氧基酯(美国专利5,233,036)；O-芳基、-烷基、-链烯基和-链炔基醚(美国专利5,258,389)；碳酸酯(美国专利5,260,300)；芳基羰基和烷氧基羰基氨基甲酸酯(美国专利5,262,423)；氨基甲酸酯(美国专利5,302,584)；羟基酯(美国专利5,362,718)；受阻酯(美国专利5,385,908)；杂环酯(美国专利5,385,909)；偕二取代酯(美国专利5,385,910)；氨基链烷酸酯(美国专利5,389,639)；磷酰基氨基甲酸酯(美国专利5,391,730)；氨基甲酸酯(美国专利5,411,967)；氨基甲酸酯(美国专利5,434,260)；脒基氨基甲酸酯(美国专利5,463,048)；氨基甲酸酯(美国专利5,480,988)；氨基甲酸酯(美国专利5,480,989)；氨基甲酸酯(美国专利5,489,680)；受阻N-氧化物酯(美国专利5,491,231)；生物素酯(美国专利5,504,091)；O-烷基醚(美国专利5,665,772)；和雷怕霉素的PEG酯(美国专利5,780,462)。这些酯和醚的制备公开在上述专利中。所以雷怕霉素化合物的实例包括下式的化合物 其中RA和RB各自选自氢和上述美国专利任一篇中公开的成酯基团或成醚基团。优选的雷怕霉素的27-酯和醚公开在美国专利5,256,790中，其在此引入作为参考。这些酯和醚的制备公开在上述专利中。优选的雷怕霉素的肟、腙和羟胺公开在美国专利5,373,014、5,378,836、5,023,264和5,563,145，其在此引入作为参考。这些肟、腙和羟胺的制备公开在上述专利中。42-氧代雷怕霉素的制备公开在5,023,263中，其在此引入作为参考。特别优选的雷怕霉素包括雷怕霉素、与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯，和42-O-(2-羟基)乙基雷怕霉素。按照本专利技术使用的术语“抗雌激素”定义为是当联合给药时在试验体系中减弱或阻断雌激素激动剂如17β-雌二醇的作用的化合物。术语“非亲子宫”是指那些典型地不产生显著临床子宫内膜增生作用的抗雌激素。优选的抗雌激素包括例如苯并菲抗雌激素，其包括他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬；氯米芬；和非亲子宫性抗雌激素，例如下式I和II所示的那些、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、萘福昔芬、托瑞米芬、TAT-59、左美洛昔芬(levomeloxifene)、LY-353381、CP-336156、MDL-103323、EM-800和ICI-182，780。优选的非亲子宫性抗雌激素包括具有I或II结构式的化合物 或 其中R1是H、OH、2-12个碳原子的烷酰氧基(carboalkoxy)、1-12个碳原子的烷氧基、卤素或1-12个碳原子的一-或多-氟烷氧基；R2是H、OH、2-12个碳原子的烷酰氧基、1-12个碳原子的烷氧基、卤素、1-12个碳原子的一-或多-氟烷氧基、氰基、1-6个碳原子的烷基，或三氟甲基，条件是当R1是H时，R2不是OH。R3和R4分别独立地是、H、OH、2-12个碳原子的烷酰氧基、1-12个碳原子的烷氧基、卤素、1-12个碳原子的一-或多-氟烷氧基或氰基，条件是，当R1是H时，R2不是OH。X是H、1-6个碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或卤素；n是2或3；Y是饱和、部分饱和或不饱和5-7员含氮杂环，其可以选择性地含有选自基团-O-、-NH-、1-6个碳原子的烷基胺、-N＝和S(O)m的第二杂原子；m是0-2；或其药物可接受盐。优选的化合物是那些其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素；R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，条件是当R1是H时，R2不是OH；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或抑制哺乳动物中雌激素受体阳性癌的方法，其包括给该哺乳动物提供有效量的雷怕霉素和抗雌激素的组合。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：张易贤，TM萨德勒，P弗罗斯特，LM格林伯格，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]