神经毒素植入物制造技术

一种生物相容性植入物，该植入物用于在一个月至５年的一段治疗期内进行某种神经毒素的连续体内释放。该植入物可由一种聚合物和神经毒素的溶液凝固而成，该聚合物的例子如乙酸乙基乙烯酯共聚物。该神经毒素可为一种肉毒杆菌毒素。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
Stephen Donovan和Daniel G.Brady背景本专利技术涉及到一种受控的药物释放递送系统。特别地，本专利技术涉及到一种受控的神经毒素释放递送系统。受控的释放系统可以以预定的速度在一定的时间期限内进行某种药物的体内递送。释放速度一般由该系统的设计而决定并且很大程度上不依赖于环境条件，例如pH。已知一些受控释放系统可以在数年期间递送药物。反之，持续释放系统在典型的情况下在24小时或者更短时间内递送药物，并且一些环境因素可影响该释放速度。由此，药物从一种植入的受控释放系统(一种“植入物”)中的释放速度为该载体植入材料以及药物本身的生理化学特征的函数。在典型的情况下，该植入物由一种惰性材料制成，该材料引发很小的宿主反应或者不引发宿主反应。受控的释放系统可含有一种具有生理活性的药物，该药物被掺入一种载体之中。该载体可以为一种聚合物或者一种生物陶瓷材料。该受控的释放系统可被注入、插入或者植入患者身体的选定部位并且在该处安置较长时间，在此期间该植入物以某种方式和一定的浓度释放该药物，该浓度提供了理想的疗效。聚合材料可出于扩散、化学反应或者溶解活动以及由于磁力、超声或者温度变化因素的影响而释放药物。扩散可来自一种储存器或者基质。化学控制可产生于聚合物降解或者药物从该聚合物上被切除。溶解活动可涉及到该聚合物的膨胀或者某种渗透效应。例见Science249；1527-15331990。一种膜或者储存器植入物依赖于某种生物活性物穿过聚合物膜的扩散。基质植入物由一种聚合物基质组成，生物活性物在该基质中均一地分布。膨胀控制下的释放系统通常基于亲水性的玻璃状聚合物，该聚合物在生物液体或者特定的环境刺激物存在下进行了膨胀。在优选的情况下，所使用的植入材料基本上无毒、无致癌性并且无免疫原性。适当的植入材料包括聚合物，例如聚(2-羟基甲基丙烯酸乙酯)(p-HEMA)、聚(N-乙烯吡咯烷酮)(p-NVP)+，聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、乙烯-醋酸乙烯酯(EVAc)共聚物、聚乙烯吡咯烷酮/甲基丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚酐、聚原酸酯、胶原和纤维素衍生物，该植入材料还包括生物陶瓷，例如羟基磷灰石(HPA)、磷酸钙(TCP)以及磷酸钙铝(ALCAP)。乳酸、羟乙酸和胶原可被用于制造生物降解的植入物。含有一种聚合物以用于某种治疗药物的长时间递送的受控的释放系统已为人所知。例如，一种由非生物可降解的聚合物的皮下贮存器植入物可被用于释放避孕用的类固醇，例如孕激素，在高达60个月的期间每天释放25-30mg(即，Norplant植入物)。另外，从植入聚合物中还可释放葡聚糖(分子量约2百万)。植入物材料可以是生物可降解的或者生物可侵蚀的。生物可侵蚀的植入物的优势在于该植入物无需从患者体内除去。生物可侵蚀植入物可基于生物活性物质从膜或者基质中的释放。由PLA-PGA制备的生物可降解的微球体已知可用于皮下或者肌内给药。可降解植入物在优选的情况下在其受控释放期间保持了其结构完整性，从而使该植入物在需要去除或者可以去除的情况下能够被去除。在掺入的药物降至治疗水平以下之后，生物可降解植入物可完全降解而不留任何药物，该药物可在进一步的期间内低水平释放。已知一些由可降解材料制成的用于递送类固醇等的皮下植入物以及可注射的微球体，所述材料例如乳酸-乙醇酸共聚物、聚已内酯和胆固醇。蛋白质植入物已知一些用于诸如蛋白质这样的大分子的受控释放系统。因此，已经以掺入高分子量蛋白质的生物相容性聚合物微团进行了植入并且显示该微团在超过100天的时间内进行该蛋白质的连续释放。多种不稳定的高分子量酶(例如分子量为88kD的碱性磷酸酶和250kD的催化酶)已被掺入具有长期连续释放特性的生物相容的聚合物植入物。通常该聚合物在制备溶液中浓度的提高可降低蛋白质从该植入物中释放的初始速度。Nature 263；797-8001976。另外，还可以从EVAc植入物中释放白蛋白以及从基于胶原的微球体中释放聚赖氨酸。Mallapragada S.K.et al.，at page 431 ofchapter 27 in Von Recum，A.F.Handbook of BiomaterialsEvalution，second edition，Taylar & Francis(1999)。另外，对破伤风毒素从微球体中的释放也进行了研究。同前文献的432页。插入皮下的烧结的EVAc共聚物已被证明能够在100天的期间释放胰岛素。同前文献的433页。进一步，已知可以将一种诸如人类生长因子(hGH)(分子量约26kD)这样的蛋白包被入一种聚合基质中，该基质被植入时允许该人类生长因子在约一周的期间内进行体内释放。U.S.专利号no.5,667,808。一种受控的释放系统(即，一种“植入物”)可表现出蛋白释放的高初始爆发，继之以最小释放。不幸的是，由于受控释放基质中的蛋白浓度很高，这些蛋白分子易于聚集并且形成具有免疫原浓度的变性蛋白。脉冲释放植入物水凝胶已被用于构建单脉冲或者多脉冲药物递送植入物。单脉冲植入物可以是渗透控制或者溶解控制。Doelker E.，CelluloseDeriatives，Adv Polym Sci 107；199-2651993。已知特定物质从植入物中的多脉冲释放可通过对某种环境变化作出反应而获得，该变化因素的例子如温度(Mater Res Soc Symp Proc，331；211-216；1994；J.Contr Rel 15；141-1521991)、pH(Mater Res Soc SympProc，331；199-204；1994)、离子强度(React Polym，25；127-1371995)、磁场(J.biomed Mater Res，21；1367-13731987)或者超声波。不幸的是，由非生物可降解聚合物制成的皮下可植入药团具有需要手术移植和去除的缺陷。使用一种生物降解，生物可侵蚀的植入物可克服非生物可降解植入物的这一明显的缺陷。生物可降解的植入物可在长时间内释放某种药物，并且该聚合物在组织内同步或者随后降解为组成物，这样就避免了对该植入物进行去除的需要。例见，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy 24(12)；1129-1138；1998。可降解聚合物可以是一种表面侵蚀聚合物，这与显得臃肿和均一的聚合物形成对比。表面侵蚀聚合物仅仅从其外表面发生降解，并且药物释放由此而正比于该聚合物的侵蚀速度。这样的一种适宜的聚合物为聚酐。肉毒杆菌毒素厌氧的革兰氏阳性细菌肉毒梭状芽孢杆菌产生一种强效的多肽神经毒素，肉毒杆菌毒素，该毒素导致人类和动物的神经麻痹疾病，称之为肉毒中毒。肉毒梭状芽孢杆菌的芽孢在土壤中被发现并且可在日用罐头厂的经不正确的消毒和密封的食物容器中生长，这是许多肉毒中毒病例的病因。肉毒中毒的影响一般在食用感染有肉毒梭状芽孢杆菌培养物或者芽孢的食物后18到36小时显现。肉毒杆菌毒素可不受削弱地明显穿过肠道并且攻击外周运动神经元。肉毒杆菌毒素中毒的症状可由行动、吞咽和说话困难发展为呼吸肌麻痹直至死亡。A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种受控释放系统，该系统含有：（ａ）一种聚合物基质，以及；（ｂ）一定量的神经毒素，该毒素位于该聚合物基质内，其中分部量的该神经毒素可在较长的时间范围内从该聚合物基质中释放，同时不产生明显的免疫系统反应。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S多诺万，DG布拉迪，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]