甲壳低聚糖硫酸酯和/或壳聚糖硫酸酯作为制备降血糖药物中的应用制造技术

甲壳低聚糖硫酸酯和／或壳聚糖硫酸酯作为制备降血糖药物中的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及海洋药物的研究与开发，具体讲是一种防治糖尿病的药物化合物——甲壳低聚糖硫酸酯和/或壳聚糖硫酸酯作为制备降血糖药物中的应用，其属于海洋生物

技术介绍
众所周知，高血糖是糖尿病的一个重要特征。糖尿病是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，其是由于胰岛素分泌绝对或相对不足引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，出现持续性的高血糖状态。糖尿病的久病者常伴发动脉硬化，心血管，肾脏，眼病及神经系统等慢性并发症，严重者威胁生命，其发病率高，并发症多，严重影响人们的身体健康。全世界有糖尿病患者1.25亿人，我国的糖尿病患者已达4000万人，并还有上升趋势，世界卫生组织将糖尿病列为世界三大疑难病之一。当前临床上常用于治疗糖尿病的降糖药物主要有两种，一种是磺脲类，一种是双胍类。其中，磺脲类药物主要是通过刺激胰岛素分泌，从而降低血糖水平。有一种消渴丸药物，就是目前市场上常用的治疗糖尿病的药物，其主药成分优降糖属磺脲类降血糖药。比法国施维雅药厂生产的第二代药达美康，其降糖作用高，具有剂量小、作用快、疗效高、持续时间长、副作用轻等优点。但是，这种药物在人体内有蓄积作用，这就增加了肝、肾等内脏器官的负荷，尤其对老年人和肝、肾功能不全者，更是不适应的，此外还易发生低血糖。鉴于糖尿病对人体健康的危害极大，而目前市场上尚无十分理想的治疗糖尿病的药物，人们一直在努力以寻求治疗糖尿病的最佳途径。经过研究发现壳聚糖具有一定的降血糖作用，推测其作用机理在于壳聚糖能刺激胰岛β细胞合成、分泌及释放胰岛素，并降低胰岛α细胞分泌胰高血糖素，同时作用于肝脏，抑制肝糖元异生和体内糖分的吸收，减少糖输出，并增强周围组织对糖的利用而降低血糖，还可能会增加胰岛素受体和葡萄糖受体，提高胰岛素敏感性，加强生物活性，使受体后的抵抗减弱，抑制细胞内氧化酶系统而致组织缺氧，增强葡萄糖代谢，加速其利用，从而降低血糖。众所周知，壳聚糖是自然界大量存在的一类天然生物多糖，无毒，具有很多生物活性，如抗肿瘤、增强免疫力等，但壳聚糖不溶于水的性质限制了它的应用。现有技术中对壳聚糖硫酸酯(CSB)研究的主要内容有壳聚糖硫酸酯含硫量较低，硫酸酯基含量小于33％。因壳聚糖不溶于水，很多人用非均相反应，这就造成壳聚糖利用率很低。现又有人研究，用均相反应，但其所使用的酸溶剂为二氯乙酸。此酸溶剂价格高(94元/500ml)，虽然可增加壳聚糖的利用率，但总成本未见起色。还有人，在N2气氛下反应2～8h制备壳聚糖硫酸酯，其方可使壳聚糖硫酸酯的含硫酸酯基量仅达到32.7％；还有人主要研究壳聚糖硫酸酯的抗凝血活性，抗艾滋病方面应用，而对其降血糖方面功效，还未见报道。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的是要提供一种降血糖的海洋药材，即一种防治糖尿病的药物化合物——甲壳低聚糖硫酸酯和/或壳聚糖硫酸酯作为制备降血糖药物中的应用。由于研究发现，壳聚糖经磺化后所得聚糖硫酸酯(CSA、CSB)衍生物，具有与肝素类似的结构，并具有强聚阴离子性质，因而引起了广大学者的关注。因此对壳聚糖进行化学改性和修饰，以扩大其应用范围，已成为当今的热门。本专利技术的防治糖尿病的药物化合物具有与肝素类似结构和强聚阴离子性质，已研究其除了具有抗凝、抗栓和抗病毒等作用外，且对人体无毒副作用，有望在深层次研究而被开发利用，为人类造福。本专利技术的任务是有以下技术方案完成的，研制了一种防治糖尿病的药物化合物——甲壳低聚糖硫酸酯(CSA)和/或壳聚糖硫酸酯(CSB)作为制备降血糖药物中的应用。两该聚糖硫酸酯(CSA、CSB)可以有效量的组分与药用载体和/或赋形剂，制成口服液，气雾剂。所述的两该聚糖硫酸酯(CSA、CSB)还可用0.5％羧甲基纤维素钠溶液配成所需浓度混悬液。两该聚糖硫酸酯(CSA、CSB)化合物的典型结构式为 其中n为聚合度3～600，R1为SO3Na或H，R2为SO3Na或H或Ac，R1与R2同为H或Ac者除外；该化合物的活性基团——硫酸酯基(OSO3-)的含量为40.73～42.21％；其中，淡黄色棉花状的甲壳低聚糖硫酸酯(CSA)分子量为1～6KD，淡黄色棉花状的壳聚糖硫酸酯(CSB)分子量为30～100KD。所述的甲壳低聚糖硫酸酯(CSA)，其聚合度3～15；所述的壳聚糖硫酸酯(CSB)，其聚合度100～600。所述防治糖尿病药物的甲壳低聚糖硫酸酯(CSA)的制备步骤如下(1)酯化试剂的制备一定量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)置与三口瓶中，经冰盐浴冷却后，搅拌下缓慢滴加适量氯磺酸，始终保持反应体系温度小于5℃；(2)称取定量的壳聚糖原料；(3)加适量的2％乙酸溶液，将原料充分溶解；(4)将上述充分溶解的原料，放于微波炉中反应数分钟；(5)将上述加热反应的原料，用2N的NaOH溶液中和至中性，再放置一段时间；(6)将中和至中性的上述料液进行抽滤；(7)取滤饼进行烘干，所得的淡黄色固体物质；再粉碎烘干的该物质，测其分子量，该物质即为较低分子量的甲壳低聚糖；(8)取适量上述粉碎烘干的产物，加入适量甲酰胺溶剂；(9)将上述混合物，搅拌均匀后，加入适量甲酸或二氯乙酸，混合均匀后；(10)再加入一定量磺化剂DMF·SO3，搅拌均匀后；(11)再在40～60℃温度下，搅拌反应1～2h；(12)将上述反应液再加入3倍体积的95％乙醇，当出现大量白色絮状沉淀时，放置4℃冷藏柜中沉化30min，得到的沉淀物即是甲壳低聚糖硫酸酯的粗产品；(13)将上述沉淀物进行抽滤，取滤饼；(14)将上述滤饼再用水溶解，然后加2N的NaOH溶液中和至中性；(15)将上述溶液用透析袋进行透析，除盐后取透析液；或使用超滤方法除盐，取截留溶液；(16)再将上述溶液，浓缩至1/10体积；(17)将上述浓缩液放于冰柜中冻结，然后冷冻干燥得淡黄色棉花状物质；(18)粉碎该棉花状物质，测定其含硫量及分子量，取符合规定的低分子量1～6KD的甲壳低聚糖硫酸酯(CSA)作为防治糖尿病的药物。本专利技术的防治糖尿病药物制备方法的甲壳低聚糖硫酸酯(CSA)的制备步骤中所述的(1)中的DMF与氯磺酸的体积比为10～5∶1；所述的(3)中的2％乙酸溶液的量与(2)中壳聚糖的体积重量比为6～30∶1(V/W)；所述的(4)在微波炉中反应到100℃，反应时间3～6min；所述的(7)中的淡黄色固体物质的分子量为9.21×103～3.86×104道尔顿；所述的(8)中取适量烘干产物与适量甲酰胺溶剂的体积重量比为15～50∶1(V/W)；所述的(9)中加入88％的浓甲酸量与(8)中的混合物的体积比为1∶3～10(V/V)；所述的(10)中加入磺化剂DMF·SO3的量为50～100ml；所述的(11)中的搅拌反应，是在大气气氛下常压反应的；所述的(15)中的透析袋是用1和8KD的两种膜包，所截取透析液是截留1～6KD分子量大小的产物。所述防治糖尿病的药物的壳聚糖硫酸酯(CSB)的制备步骤如下(1)酯化试剂的制备一定量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)置与三口瓶中，经冰盐浴冷却后，搅拌下缓慢滴加适量氯磺酸，始终保持反应体系温度小于5℃；(2)取适量壳聚糖原料，加入适量甲酰胺溶剂；(3)将上述混合物，搅拌均匀后，加入适量甲酸或二氯乙酸，混合均匀后；(4)再加入一定量磺化剂DMF·SO3，搅拌均匀后本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：李鹏程，邢荣娥，刘松，于华华，
申请(专利权)人：中国科学院海洋研究所，
类型：发明
国别省市：