本发明专利技术涉及下式Ⅰ或Ⅰａ化合物，其生理上可接受的盐和其前药，它们的制备，应用以及含有它们的药物制剂：其中Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｗ↑［ａ］、Ｇ和Ｇ↑［ａ］具有权利要求书中定义的含义。式Ⅰ化合物是玻连蛋白受体拮抗剂，可用作例如骨吸收抑制剂并用于治疗骨质疏松症。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及下式I或Ia化合物，其生理上可接受的盐和其前药，它们的制备，应用以及含有它们的药物制剂 其中X、Y、W、Wa、G和Ga如下文定义。式I化合物是有价值的药物活性化合物，特别是它们是玻连蛋白受体拮抗剂和适合于治疗或预防由于玻连蛋白受体和它们的配体在细胞-细胞或细胞-基质之间作用过程中的相互作用所引起的疾病，或者可以预防、减轻或治疗这些作用的影响。此外，本专利技术还涉及式I化合物和其生理上可接受的盐和含有这些化合物的药物制剂的应用，它们可用于预防性治疗、减轻或治疗至少部分是由不正常量的骨吸收引起的疾病，血管生成或血管平滑肌细胞的增生，或者治疗或预防这些过程所带来的影响。具体地说，式I化合物适合于作为，例如作为骨吸收抑制剂、肿瘤生长或肿瘤转移抑制剂和抗感染剂，用于治疗或预防心血管疾病，例如动脉硬化或再狭窄，或者治疗或预防肾病或视网膜病，例如糖尿病引起的视网膜病。本专利技术的式I或Ia化合物可抑制破骨细胞引起的骨吸收。可以用这些化合物治疗的骨疾病特别是骨质疏松症、高钙血症、骨质减少，例如由转移引起的，牙病，甲状旁腺机能亢进，类风湿关节炎和佩吉特氏病中关节周围的侵蚀。式I化合物还可以用于减轻、避免或治疗由糖皮激素、类固醇或皮质激素治疗引起的或由于缺少性激素引起的骨病。所有这些疾病的特征都是由于骨形成和骨破坏之间的不平衡所造成的骨损失。人的骨骼经常在经历着一个包括骨吸收和骨形成的动力学更新过程，这个过程被为此目的而特有的各种类型的细胞所控制。骨的形成是基于成骨细胞形成的骨骼基质的沉积，而骨吸收是基于破骨细胞对骨骼基质的破坏。大部分的骨疾病是由于破坏了骨形成和骨破坏之间的平衡所造成的。骨质疏松的特征是骨基质的损失活化的破骨细胞是直径可大到400μm的多核细胞，它可以除去骨基质。活化的破骨细胞附着于骨骼基质表面，而且分泌出蛋白水解酶和酸进入所谓的“封闭区”(“Sealing zone”)，该区域位于细胞膜和骨基质之间。酸性环境和蛋白酶引起骨骼的破坏。研究表明破骨细胞对骨骼的附着可被破骨细胞的细胞表面上的整联蛋白受体控制。整联蛋白是一种受体总科，其中包括血小板上的纤维蛋白原受体aIIbβ3和玻连蛋白受体avβ3。玻连蛋白受体avβ3是膜糖蛋白，该蛋白表达于很多细胞的表面，例如内皮细胞、血管平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞的表面。表达于破骨细胞膜的玻连蛋白受体avβ3控制其对骨骼的附着和骨吸收，从而造成骨质疏松症。在此情况下，avβ3结合于骨基质蛋白质，例如骨质减少、骨唾液蛋白和血小板反应蛋白，它们含有三肽的特征序列Arg-Gly-Asp(或RGD)。Horton和他的同事们描述了RGD肽和抗玻连蛋白受体抗体(23C6)，该抗体可抑制破骨细胞所引起的牙齿破坏和破骨细胞的转移(Horton等人，Exp.Cell.Res.，1991，195，368)。Sato等人在J.Cell Biol.，1990，111，1713中描述了锯鳞血抑肽，一种取自蛇毒的RGD肽，在组织培养中可作为有效的骨吸收抑制剂和作为破骨细胞与骨骼结合的抑制剂。Fischer等(Endocrinology，1993，132，1411)指出锯鳞血抑肽可抑制大鼠体内的骨吸收。Wayne等(J.Clin.Invest.，1997，99，2284)证明了玻连蛋白受体拮抗剂对大鼠体内的骨吸收的抑制作用的效率。人体主动脉血管平滑肌细胞的玻连蛋白受体avβ3能刺激这些细胞转移到新内膜，最后会导致血管成形术后的动脉硬化和再狭窄(Brown等，Cardiovascular Res.，1994，28，1815)。Brook等(Cell，1994，79，1157；J.Clin.Invest.，1995，96，1815)和Mitjans等(J.Cell Science，1995，108，2825)指出avβ3或avβ3拮抗剂的抗体可通过在血管生成期间诱导血管细胞的编程性细胞死亡而引起肿瘤的收缩。Cheresh等(Science，1995，270，1500)描述了抗avβ3抗体或avβ3拮抗剂对大鼠眼睛的bFGF诱导的血管生成过程有抑制作用，此性质可用于治疗视网膜疾病。EP-A-0 528 586和EP-A-0 528 587公开了氨基烃基-或杂环基取代的苯丙氨酸衍生物，WO 95/32710公开了可作为破骨细胞引起的骨吸收的抑制剂的芳基衍生物，WO 95/28426描述了RGD肽可作为骨吸收、血管生成和再狭窄的抑制剂。WO 96/00574和WO 96/26190描述了苯并二氮杂。它们可作为玻连蛋白受体拮抗剂或整联蛋白受体拮抗剂。WO 96/00730描述了血纤蛋白原受体拮抗剂模板，特别是连接于带氮5-元环的苯并二氮杂类，可作为玻连蛋白受体拮抗剂。EP-A-0 531 883描述了稠合的5-元杂环，该化合物可抑制结合于血小板的血纤蛋白原。本专利技术涉及式I或Ia化合物，以其所有的立体异构体形式和任何比例的混合物形式存在，以及生理上可接受的盐和其前药， 其中X是氢、NR6R6’、氟、氯、溴、OR6、SR6、羟基-(C1-C6)烃基-NH、(羟基-(C1-C6)烃基)2N、氨基-(C1-C6)烃基-NH、(氨基-(C1-C6)烃基)2N、羟基-(C1-C6)烃基-O、羟基-(C1-C6)烃基-S或NH-CO-R6；Y是R6、氟、氯、溴、氰基、NR6R6’、OR6、SR6或羟基-(C1-C6)烃基-NH；G是下式II基团-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(II)；W是下式III基团-B-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(III)；Ga是下式IIa基团-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E(IIa)；Wa是下式IIIa基团-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4(IIIa)；A、A’各自独立地是直接键、-C(O)NR5，-NR5C(O)-，-C(O)-，-NR5，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，(C5-C14)-亚芳基，其中在芳基基团上有1-5个碳原子可被1-5个杂原子所代替，(C2-C4)亚炔基，(C2-C4)亚烯基或3-7元饱和或不饱和环的二价基团，所述环含有一或二个杂原子如氮、硫或氧并可被基团＝O、＝S或R3一或二取代；R1、R2各自独立地是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C10)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基、R6-O-R7、R6-S(O)p-R7或R6R6’N-R7；R3各自独立地是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C18)烃基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基-(C1-C8)烃基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烃基、R6-O-R7、R6R6’N-R7、R6-C(O)-O-R7、R6-C(O)-R7、R6-OC(O)-R7、R6N(R6’)-C(O)O-R7、R6S(O)p-N(R5)R7、R6OC(O)N本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ或Ⅰａ化合物，以其所有的立体异构体形式和任何比例的混合物形式存在，以及生理上可接受的盐和其前药，＊＊＊其中Ｘ是氢、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［６’］或ＮＨ－ＣＯ－Ｒ↑［６］；Ｙ是氢；Ｇ是下式Ⅱ基团－ （ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｎ］－Ａ－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｍ］－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［３］）↓［ｉ］－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｑ］－Ｒ↑［４］（Ⅱ）；Ｗ是下式Ⅲ基团－Ｂ－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ ｒ］－Ａ’－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｓ］－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［３］）↓［ｋ］－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｔ］－Ｄ－Ｅ（Ⅲ）；Ｇ↑［ａ］是下式Ⅱａ基团－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｒ］－Ａ’－（ＣＲ↑［１］ Ｒ↑［２］）↓［ｓ］－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［３］）↓［ｋ］－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｔ］－Ｄ－Ｅ（Ⅱａ）；Ｗ↑［ａ］是下式Ⅲａ基团－Ｂ－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｎ］－Ａ－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｍ］－ （ＣＲ↑［１］Ｒ↑［３］）↓［ｉ］－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｑ］－Ｒ↑［４］（Ⅲａ）；Ａ、Ａ’各自独立地是直接键、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］－，－ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）－，或（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］）－亚芳基，其中在芳基基团 上有１－２个碳原子可被１－２个氮原子所代替；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］各自是氢；Ｒ↑［３］各自独立地是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烃基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１４］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１４］）环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［８］）烃基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］）－芳基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烃基、Ｒ↑［６］Ｒ↑［６’］Ｎ－Ｒ↑［７］、Ｒ↑［６］－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［７］、Ｒ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｒ↑［７］、Ｒ↑［６］ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｒ↑［７］、Ｒ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｒ↑［７］、Ｒ↑［６］Ｎ（Ｒ↑［６’］）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｒ↑［７］或Ｒ↑［６］Ｎ（Ｒ↑［６’］）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［７］，其中的烃基可以是一元不饱和或多元不饱和的，并且其中的烃基和芳基还可被下述基团一或多元取代：氟、氯、溴、氰基、Ｒ↑［６］Ｒ↑［６’］Ｎ－Ｒ↑［７］、...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A派曼，J克诺尔，V维纳，G布里波尔，JF格尔维斯特，D卡尼亚托，TR加戴克，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，吉尼泰克公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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