作为消炎剂的化合物制造技术

本发明专利技术揭示一种新颖芳香族化合物，其用于治疗涉及炎症的疾病或病理状态诸如慢性炎症的药物组合物。本发明专利技术也公开制造这些化合物的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术关于一种新颖化合物，它抑制参与发炎过程的细胞因子的生产，因此可用于治疗涉及炎症疾病及病理状态诸如慢性发炎疾病。本专利技术也关于这些化合物的制法及包含这些化合物的药物组合物。
技术介绍
肿瘤坏死因子(TNF)及白介素-1(IL-1)为重要的生物因子，其被总称为促炎细胞因子(proinflammatory cytokines)。这些因子，和数种其他相关的分子一起，引起与感染剂的免疫识别相关的炎性应答。炎性应答在限制和控制病理性感染上起重要作用。促炎细胞因子的浓度上升也和许多自体免疫疾病诸如毒性休克综合症、类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病及炎性肠疾病有关(Dinarello，C.A.，等人，1984，Rev.Infect.Disease 651)。在这些疾病中，炎症的慢性提高将恶化或引起许多病理变化。例如，类风湿性滑膜组织变得易于被炎性细胞侵入而造成软骨及骨头破坏(Koch，A.E.，等人，1995，J.Invest，Med.4328-38)。对于这些疾病的有潜力药物治疗措施而言，一种重要且被接受的治疗途径为降低促炎性细胞因子诸如TNF(也指其分泌的不含细胞形式的TNFα)及IL-1β。许多抗-细胞因子治疗法目前正在临床试验中。在许多自体免疫疾病中，使用抗TNFα的单克隆抗体已被证明有效(Heath，P.，“CDP 571AnEngineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody”IBC Meeting on CytokineAntagonists，Philadelphia，PA，April 24-5，1997)。这些疾病包括类风湿性关节炎、节段性回肠炎(Crohn′s disease)及溃疡性结肠炎(Rankin，E.C.C.，等人，1997，British J.Rheum.35334-342 and Stack，W.A.，等人，1997，Lancet349521-524)。单克隆抗体被认为是通过与可溶性TNFα及与膜结合型TNF相结合而产生功能的。已基因工程与TNFα交互作用的可溶性TNFα受体。该方法类似于对抗TNFα的单克隆抗体；这二种制剂都与可溶性TNFα结合，因此降低其浓度。这种构建的样本，被称为Enbrel(Immunex，Seattle，WA)，最近第III期的临床试验表明其在治疗类风湿性关节炎中具有的效力(Brower等人，1997，NatureBiotechnology 151240)。TNFα受体的另一样本，Ro 45-2081(Hoffman-LaRoche Inc.，Nutley，NJ)表明在过敏性肺炎和急性肺伤害的各种动物模型中表明有效。Ro 45-2081是一重组嵌合分子，它由与重链IgG1基因的绞链区融合的可溶性55kDa人类TNF受体构建，以及在真核细胞中表达(Renzetti，等人，1997，Inflamm.Res.46S143)。IL-1在许多病程中被认为是免疫效应子分子。IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)在人类临床试验中曾被检测。已证明其对治疗类风湿性关节炎有效(Antril，Amgen)。在第三期人类临床试验中，IL-1ra会减少败血性休克综合症患者的死亡率(Dinarello，1995，Nutrution 11，492)。骨关节炎为一种缓慢进行的疾病，其特征为破坏关节软骨。IL-1在滑液中及在骨关节炎性关节的软骨基质中被检测到。IL-1的拮抗剂在各种关节炎的实验模型中表明会减少软骨基质成分的降解(Chevalier，1997，Biomed Pharmacother.51，58)。一氧化氮(NO)为心血管平衡、神经传递及免疫功能的介体；最近已证明其在骨骼再造的调节中具有重要作用。细胞因子诸如IL-1及TNF为NO制造的潜在刺激剂。NO为骨骼中的重要调节分子，有作用于成骨细胞及破骨细胞系的细胞(Evans，等人，1996，J Bone Miner Res.11，300)。会导致胰岛素依赖性糖尿病的β-细胞破坏的促进取决于IL-1。该破坏中的一些可通过其他效应子诸如前列腺素及血栓烷(thromboxane)而引起。IL-1通过控制环加氧酶II及可诱生氧化氮合成酶的表达程度而影响该过程(McDaniel等人，1996，Proc Soc ExpBiol Med.211，24)。预期产生细胞因子的抑制剂会封阻可诱生环加氧酶(COX-2)的表达。曾表明细胞因子会促进COX-2的表达并相信环加氧酶的同种型会引起炎症(M.K.O′Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1992，89，4888)。所以预期细胞因子(诸如IL-1)的抑制剂对于这些目前用COX抑制剂(诸如熟知的NSAIDs)治疗的综合症会有效力。这些综合症包括急性及慢性疼痛以及炎症及心血管疾病的症状。已证明在活性炎性大肠疾病(IBD)期间数种细胞因子会增加。肠道IL-1与IL-1ra间粘膜的不平衡存在于IBD患者体内。内源性IL-1ra的产生不足可能是IBD的致病原因(Cominelli，等人，1996，Aliment Pharmacol Ther.10，49)。阿尔茨海默症的特征为在整个海马区存在β-淀粉状蛋白质沉积物、神经纤维缠结及胆碱能的功能异常。在阿尔茨海默氏症中发现的结构性及代谢性破坏可能由于IL-1的持续提高(Holden，等人，1995，Med Hypotheses，45，559)。曾鉴定出IL-1在人类免疫缺陷病毒(HIV)的致病性中起作用。IL-1ra表明与急性炎症以及与HIV感染的病理生理中的不同疾病阶段有清楚的关系(Kreuzer，等人，1997，Clin Exp Immunol.109，54)。IL-1及TNF二者皆涉及牙周疾病。与牙周疾病相关的破坏过程可能是由于IL-1及TNF二者失调(Howells，1995，Oral Dis.1，266)。促炎性细胞因子诸如TNFα及IL-1β也是败血性休克及相关心肺功能异常、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)及多发性器官衰竭的重要调节剂。TNFα也涉及与HIV感染相关的恶病质及肌肉退化(Lahdiverta等人，1988，Amer.J.Med.，85，289)。肥胖是与感染、糖尿病及心血管疾病的发病率增加相关。在上述各病症中曾注意到TNFα的表达异常(Loffreda，等人，1998，FASEB J.12，57)。曾有人提出TNFα的浓度提高涉及其他与吃相关的异常诸如厌食症及食欲过盛。厌食症及食欲过盛在病理生理学上是平行的(Holden，等人，1996，Med Hypotheses 47，423)。一种THFα的抑制剂(HU-211)的制备表明可改善实验模式中封闭性脑部伤害的结果(Shohami等人，1997，J.Neuroimmunol.72，169)。已知动脉粥样硬化具有炎症成分以及曾提出细胞因子诸如IL-1及TNF会加重疾病。在动物模型中，已证明IL-1受体拮抗剂可抑制脂痕形成(Elhage et al.，1998，Circulation，97，242)。在自发性高血压大鼠中，可诱生的氧化氮合成酶(iNOS)的异常表达与高血压相关(Chou等人，1998，Hypertens本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）式中：Ａｒ↓［１］选自下列基团：吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基及噻吩基；其中Ａｒ↓［１］可被一个或多个Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］取代； Ａｒ↓［２］为：苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢萘基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、２，３－二氢化茚基、茚基或吲哚基，其中每个基团可任选地被０至３个Ｒ↓［２］基取代；Ｘ为：Ｃ↓［５－８］环烷 基或环烯基，可任选地被０－２个桥氧基或０－３个Ｃ↓［１－４］支链或直链烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或Ｃ↓［１－４］烷氨基链取代；苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、二氢吡啶酮基、顺丁烯二酰亚胺基、二氢顺丁烯 二酰亚胺基、哌啶基、哌嗪基或哒嗪基，其中每个基团可任选地被０－３个Ｃ↓［１－４］支链或直链烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、羟基、腈基、单－或二－（Ｃ↓［１－３］烷基）氨基、Ｃ↓［１－６］烷基－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］或卤原子取代；Ｙ为： 化学键或Ｃ↓［１－４］饱和或不饱和、支链或直链碳链，其可任选地被部分或完全卤化，其中一个或多个亚甲基可任选地被Ｏ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］或Ｓ代替以及其中Ｙ可任选地被０－２个桥氧基及１个或多个Ｃ↓［１－４］支链或直链烷基（该烷基可被１个或多个卤原子取代）取代；Ｚ为：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基及吡喃基，其可任选地被１至３个选自卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基、单－或二－（Ｃ↓［１－３］烷基）氨基、Ｃ↓［１－ ６］烷基－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］、ＣＯＯＨ及苯氨基取代，其中苯环可任选地被１至２个选自卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基及Ｃ↓［１－６］烷氧基中的基团取代；四氢吡喃基、四氢呋喃基、１，３－二氧代环戊酮基、１，３－二氧杂环已酮基、１，４－二氧杂环已 烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉亚砜基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、四氢嘧啶酮基、环已酮基、环已醇基、硫杂环已基、五亚甲基亚砜基、五亚甲基砜基、硫杂环戊基、四亚甲基亚砜基、四亚甲基砜基、其可任选地被１至３个选自下列的取代基取代：腈基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基、单－或二－（Ｃ↓［１－３］烷基）氨基－Ｃ↓［１－３］烷基、苯氨基－Ｃ↓［１－３］烷基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：雷杰希尔贝塔格里，斯蒂芬布赖特费尔特，皮尔F西里洛，托马斯A吉尔摩，尤金R希基，托马斯M基拉恩，莫妮卡H莫里亚克，尼尔莫斯，厄沙R帕特尔，约翰R普劳德富特，约翰R里甘，雷吉夫沙马，孙三兴，艾伦D斯威纳莫，高桥秀典，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]