用于治疗炎症疾病的小分子制造技术

＊＊＊ 通过给药某些新型和已知小分子以治疗或预防炎症和免疫细胞介导的疾病的方法。新型化合物的实例是式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）和（ｆ）的那些结构。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及系列新型小分子，其合成方法和它们在治疗炎症疾病中的用途。本专利技术还涉及类似的、但是是已知的化合物在治疗炎症疾病中的用途。
技术介绍
跨越最近十年的研究有助于说明维持体内细胞-细胞相互作用的分子现象，尤其是那些在免疫系统中细胞移动和活化中所包含的现象。一般参见Springer，T.Nature，1990，346，425-434。细胞表面蛋白质，和尤其是细胞粘着分子(“CAMs”)和“白整联蛋白(Leukointegrins)”包括LAF-1，MAC-1和gp150.95(在WHO术语中分别称为CD18/CD11a，CD18/CD11b和CD18/CD11c)已经相应地成为药物研究和开发的主题，其目的是防止白细胞外渗到损伤位置和白细胞移动到不同的靶的。例如，目前认为在的炎症应答的指示成分白细胞外渗前，发生在白细胞上组成型表达的整联蛋白的活化，接着是在整联蛋白(例如LFA-1)和一个或几个设计ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3或ICAM-4的不同细胞间粘着分子(ICAMs)之间发生紧密配体/受体的相互作用，所述的细胞间粘着分子被表达在血管内皮细胞表面和其它白细胞上。CAMs与白整联蛋白的相互作用在免疫系统的正常功能中是一种活体步骤。免疫过程例如抗原呈递、T-细胞介导的细胞毒性和白细胞外渗都需要通过ICAMs与白整联蛋白之间的相互作用而介导的细胞粘着。一般参见Kishimoto，T.K.；Rothlein；R.R.Adv.Pharmacol.1994，25117-138和Diamond，M.；Springer，T.《当今生物化学》，1994，4，506-532。人们已经鉴别一组个体，它缺乏白整联蛋白的适当表达，被称为“白细胞粘着缺乏”的症状(Anderson，D.C.；等人，Fed.Proc.1985，44，2671-2677和Anderson，D.C.等人，J.Infect.Dis.1985，152，668-689)。这些个体不能确定正常的炎症和/或免疫应答，因为其细胞不能粘着到细胞底物上。这些数据表明当淋巴细胞因缺乏CD18类的功能粘着分子而不能以正常的方式粘着时，免疫反应被减缓。由于缺乏CD18的LAD病人不能确定炎症应答的事实，认为CD18、CD11/ICAM-1相互作用的拮抗作用也能抑制炎症应答。已经证实CAMs和白整联蛋白之间相互作用的拮抗作用可通过针对两种成分之一的药物而实现。具体地说，CAMs例如ICAM-1或白整联蛋白例如LFA-1的封闭通过针对这些分子中的一个或两个的抗体而有效地抑制炎症应答。炎症的体外模型和抗体对CAMs或白整联蛋白的抑制的免疫应答包括抗原或分裂素诱导的淋巴细胞增殖、淋巴细胞的同型聚集、T-细胞介导的细胞溶解和抗原特异诱导的耐受性。有关的体内研究用针对ICAM-1或LFA-1的抗体进行体内研究进行证实。例如针对LFA-1的抗体可防止小鼠的甲状腺移植排斥和延长心脏异源移植的存活(Gorski，A.；“当今免疫学”，1994，15，251-255)。更明显的是针对ICAM-1的抗体已经表明了作为抗炎药在体内对人体疾病例如肾异源移植排斥和类风湿关节炎的效果(Rothlein，R.R.；Scharschmidt，L.，在“粘着分子”中；Wegner，C.D.，Ed.；1994，1-38，Cosimi，C.B.；等人，《免疫学杂志》，1990，144，4604-4612和Kavanaugh，A.；等人，Arthritis Rheum.1994，37，992-1004)和针对LFA-1的抗体已经证明了在骨髓移植和预防肾异源移植的早期排斥中的免疫抑制效果(Fischer，A.；等人，Lancet，1989，2，1058-1060和Le Mauff，B.；等人，《移植》，1991，52，291-295)。已经证明可溶形式的ICAM-1的重组体可起ICAM-1与LFA-1相互作用的抑制剂作用。可溶性的ICAM-1起CD18、CD11/ICAM-1相互作用在细胞上的定向拮抗剂的作用，并表明了在免疫应答的体外模型中的抑制活性，例如混合有淋巴细胞应答、细胞毒性T细胞应答和在对小岛细胞应答的糖尿病病人的T细胞增殖的人体中的抑制活性(Becker，J.C.；等人，《免疫学杂志》，1993，151，7224和Roep，B.O.；等人，Lancet，1994，343，1590)。因此，现有技术已经证明对CAMs结合到白整联蛋白的有拮抗作用的大蛋白质分子上在减轻炎症和常常与许多自体免疫或炎症疾病的病理有关的免疫应答中有治疗能力。但是，作为治疗药物蛋白质，存在明显的缺陷，包括不能口服给药和潜在的免疫活性，该活性限制这些分子长期给药的实用性。此外，蛋白质基的治疗药物的制备通常是昂贵的。具有与对CAMs结合到白整联蛋白的大蛋白质分子的能力类似的小分子是优选的治疗药物。但迄今为止，直接起拮抗作用的小分子还未见报道。在影响CAMs和白整联蛋白相互作用的文献中已经描述了几种小分子。在体外细胞结合测定中，发现从Trichilia rubra的根中分离出来的天然产物具有抑制性(Musza，L.L.；等人，Tetrahedrom，1994，50，11369-11378)。还发现系列分子(Boschelli，D.H.；等人《医学化学杂志》，1994，37，717和Boschelli，D.H.；等人《医学化学杂志》1995，38，4597-4614)在反向被动的Arthus反应(一种以嗜中性白细胞积累为特征的炎症的诱导模型)中具有口服活性(Chang，Y.H.；等人，Eur.《药理学杂志》，1992，69，155-164)。也发现另外的一系列分子在大鼠的迟发型超敏反应性反应中具有口服活性(Sanfilippo，P.J.；等人，《医学化学杂志》，1995，38，1057-1059)。所有这些分子起非特异性作用，或与其它的蛋白质一起抑制ICAM-1的转录或通过未知机理起细胞间的抑制白整联蛋白的活性的作用。没有一种分子能直接对CAMs与Leukointegrins之间的相互作用起拮抗作用。由于缺乏潜在性、缺乏选择性和缺乏作用的特异机理，因此，所述的小分子同样不能满足治疗用途的要求。基于现有技术的状况，可以清楚地看到仍然需要一种对CAMs和Leukointegrins相互作用具有拮抗能力的治疗用的小分子。专利技术概况本专利技术的第一个方面包括通过给药某些新型的和已知的小分子以治疗或防止炎症和免疫细胞介导的疾病的方法。这些化合物通过抑制细胞粘着分子的相互作用，尤其是通过拮抗人体胞间粘着分子(包括例如ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3)对白整联蛋白(包括例如CD18/CD11a和CD18/CD11b)的结合而起作用。本专利技术的第二个方面包括具有上述治疗活性的新型小分子。本专利技术的第三方面包括这些新型化合物的制备方法。本专利技术的最后一个方面包括药物组合物，它含有上述化合物，适合于预防或治疗炎症和免疫细胞介导的疾病。本专利技术的详细描述在本专利技术的第一方面，包括通过给药某些新型和已知的式I小分子或其可药用盐以治疗或预防炎症和免疫细胞介导的疾病的方法 其中Y是氧或硫原子；Z是氧或硫原子；X是式＞CHR1、＞NR1、＞CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防炎症或免疫细胞介导的疾病的方法，所述方法包括给药预防或治疗量的式Ⅰ化合物或其可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｙ是氧或硫原子；Ｚ是氧或硫原子；Ｘ是式＞ＣＨＲ↑［１］、＞ＮＲ↑［１］、＞ＣＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］、或 ＞ＮＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］的二价基团、或氧或硫原子，其中Ｒ↑［１］是：（Ａ）氢原子，（Ｂ）具有１－６个碳原子的支链或直链烷基或具有３－６个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代或多取代：（ｉ）卤素，（ｉｉ） 氧，（ｉｉｉ）芳基、选自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、＊唑基、噻唑基、吡唑基、异＊唑基、咪唑基、异噻唑基、＊二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并［ｂ］呋喃基、苯并［ｂ］ 硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞宁基（ｐｔｈａｌａｎｉｎｙｌ）、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基团，其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团替代：（ａ）具有 １－３个碳原子的烷基，（ｂ）－ＣＯＯＨ，（ｃ）－ＳＯ↓［２］ＯＨ，（ｄ）－ＰＯ（ＯＨ）↓［２］，（ｅ）式－ＣＯＯＲ↑［７］的基团，其中Ｒ↑［７］是具有１－５个碳原子的直链或支链烷基或具有３－５个碳原子的环烷基，（ｆ）式－ ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］的基团，其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］分别独立地是氢原子、具有１－６个碳原子的烷基、具有３－６个碳原子的环烷基或具有１－７个碳原子的酰基，或其中，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］构成具有３－５个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，（ｇ）式－ＣＯＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］的基团，其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］分别独立地是氢原子、具有１－６个碳原子的烷基或具有３－６个碳原子的环烷基，或其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］构成具有３－５个碳原子的饱和烃桥 ，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，（ｈ）式－ＯＲ↑［１２ａ］的基团，其中Ｒ↑［１２ａ］是氢原子、或具有１－７个碳原子的烷基或酰基，（ｉ）式－ＳＲ↑［１２ｂ］的基团，其中Ｒ↑［１２ｂ］是氢原子、或具有１－７个碳原子的烷基或酰基 ，（ｊ）氰基，或（ｋ）下式的脒基＊＊＊其中Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］分别独立地是氢原子或具有１－３个碳原子的烷基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：特伦斯A凯利，巴巴拉J博曼，利厄L弗赖伊，吴江平，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]