稳定的乙酰谷酰胺冻干粉针制剂及其制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了稳定的乙酰谷酰胺冻干粉针制剂及其制备工艺，涉及谷氨酰胺酰化物的新制剂及其制备工艺，本发明专利技术乙酰谷酰胺冻干粉针制剂由乙酰谷酰胺、冻干支撑剂和ｐＨ调节剂组成，解决了现有制剂存在的不足，具有工艺简单，稳定性高，有效期延长，保证了产品质量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及谷氨酰胺酰化物的新制剂及其制备工艺，具体涉及稳定的乙酰谷酰胺冻干粉针制剂及其制备工艺。
技术介绍
乙酰谷酰胺为谷氨酰胺的乙酰化物，具有改善神经细胞代谢、维持神经应激功能及降低血氨的作用，并能够透过血脑屏障，临床主要用于肝性脑病及脑外伤、脑神经瘤，神经外科手术引起的昏迷、瘫痪、智力减退、记忆力障碍；老年记忆力减退、脑功能衰退；乙酰谷酰胺还可以用于肝昏迷、偏瘫。高位截瘫、小儿麻痹后遗症，神经性头痛及腰痛等。肝性脑病是重症肝炎和肝硬化患者常见的严重并发症，也是该类患者最常见的死亡原因之一，而目前尚无特效治疗方法。由于肝性脑病的发病机制与血NH3升高、支链氨基酸与芳香族氨基酸比例失调以及假性神经递质等多种因素有关。血液中的NH3是通过肝脏的尿素循环和谷氨酰胺的合成而代谢的。乙酰谷酰胺主要成分为N-乙酰-L-谷酰胺，通过谷氨酰胺合成起到清除血NH3的作用，达到有效治疗肝性脑病的目的。近年随着老龄社会的来临，脑智力障碍严重影响老年人的生活能力。脑血管疾病后的脑循环障碍致脑缺血、缺氧是导致智力障碍的主要原因，因此，迅速有效改善脑缺血、缺氧状态是治疗脑血管疾病并发智力障碍的关键。乙酰谷酰胺能够通过血脑屏障直接到达脑组织，可以迅速提高细胞活力使脑功能得到改善。乙酰谷酰胺在治疗瘫痪、小儿麻痹后遗症、腰痛时需要进行穴位注射。《针灸临床杂志》2002年第18卷第9期黄长琼等对穴位注射脑多肽和乙酰谷酰胺治疗小儿脑瘫的疗效进行了对比研究发现，穴位注射脑多肽和乙酰谷酰胺均可以提高脑瘫患儿的日常生活能力，但是由于乙酰谷酰胺价格较脑多肽便宜许多，且无明显的副作用，疗效亦显著，因而成为临床常用穴位注射药物。乙酰谷酰胺可以通过刺激脑损伤部位表皮相应区域，同时也可以补髓养脑，达到改善患者智力的目的。由于乙酰谷酰胺独特的临床疗效和明确的作用机理，在临床具有广泛的开发和应用前景，多年来一直作为国家基本药物应用于临床。目前临床常用乙酰谷酰胺制剂为注射液，药物剂型单一，不能满足日趋增多的肝性脑昏迷、脑功能衰退患者等对乙酰谷酰胺的临床用药需求。注射液在贮存过程中PH值易发生变化，致使有效物质含量下降，影响产品品质和疗效；另外，如遇寒冷则药液容易结冰，应用不便，若仓储供暖则易缩短产品货架储存期，同时注射液还存在诸多运输方面的不便，破碎后容易产生交叉污染，扩大损失。
技术实现思路
针对以上技术缺陷，本专利技术提供一种新的乙酰谷酰胺冻干粉针剂及制备工艺。本专利技术所述的乙酰谷酰胺冻干粉针制剂由乙酰谷酰胺、冻干支撑剂和PH调节剂组成。其中，本专利技术冻干粉针剂为由乙酰谷酰胺1-10重量份，0.5-18重量份冻干支撑剂和适量的pH调节剂组成。本专利技术冻干粉针剂进一步优选为由乙酰谷酰胺3-7重量份，8-14重量份冻干支撑剂和适量的PH调节剂组成。本专利技术冻干粉针剂最佳为由乙酰谷酰胺5重量份，10-12.5重量份冻干支撑剂和适量的pH调节剂组成。本专利技术冻干支撑剂可以采用本领域常规的各种药用支撑剂，优选采用甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、乳糖、水解明胶或聚乙二醇；本专利技术支撑剂最佳为甘露醇。本专利技术PH调节剂可以采用本领域常规的可药用pH调节剂，如二乙醇胺、一乙醇胺、二异丙胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、1，2己二胺、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、一水碳酸钠、异丙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、D-酒石酸钾钠、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、磷酸氢二钠和磷酸氢二钾中的一种或几种。本专利技术pH调节剂优选为乙醇胺、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、D-酒石酸钾钠、偏磷酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸氢二钾中的一种、两种或两种以上组合。本专利技术乙酰谷酰胺冻干粉针剂中乙酰谷酰胺的标示量应为90.0％～110.0％，且本专利技术产品应为白色疏松块状物或粉末；本专利技术在鉴别项下，茚三酮反应显蓝紫色；在检查项下，pH值为4.5-6.5，溶液颜色与澄清度为澄清无色；水分不得过5.0％，热原应符合规定，其他应符合注射剂项下有关的各项规定；在含量测定项下，每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相当于18.82mg的乙酰谷酰胺。其中，乙酰谷酰胺的标示量测定方法采用药典要求的方法。本专利技术鉴别方法为取本品适量，(约相当于乙酰谷酰胺250mg)加水5ml溶解，加盐酸溶液(1→2)2ml，加热煮沸约30分钟，并不断补充水份，冷却后调节pH为4-6，取2ml，加茚三酮约2mg，放置或加热，显蓝紫色。本专利技术的检查方法中，其中酸度检测采用如下方法取本品，加水制成每1ml约含乙酰谷酰胺50mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH值应为4.5-6.5。溶液颜色与澄清度的检查方法为取本品，加水2ml溶解后，依法检查(中国药典2000年版二部附录IXA及IXB)，溶液应澄清无色。水分的检测方法为取本品，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIIIM第一法)，水分不得过5.0％。热原的检测方法为取本品，加5％葡萄糖溶液配制成每1ml含乙酰谷酰胺0.4mg的溶液，照中国药典2000年版二部附录XID依法检查，剂量按每kg家兔注射10ml。结果应符合规定。其他检查应符合注射剂项下有关的各项规定(《中国药典》2000年版二部附录IB)。本专利技术中乙酰谷酰胺含量测定方法为精密称取本品适量(约相当于乙酰谷酰胺0.25g)，置蒸馏瓶中，加水200ml与20％氢氧化钠溶液75ml，加热蒸馏，馏出液导入具甲基红-溴甲酚绿混合指示液数滴的4％硼酸溶液40ml中，先缓缓煮沸20分钟，随即增大火力，俟氨馏净，停止蒸馏，用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相当于18.82mg的乙酰谷酰胺。本专利技术可以采用冻干粉针常规工艺制备，但本专利技术优选采用如下制备工艺称取处方量的乙酰谷酰胺加适量注射用水，搅匀，调节PH值4.5-6.5，使主药完全溶解，加入适量冻干支撑剂搅拌溶解，加入同体积0.1％的针用炭50℃保温30分钟，过滤除炭得澄清液，用微孔滤膜无菌过虑后灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。本专利技术所述乙酰谷酰胺冻干粉针的冻干工艺为药液置于冻干箱，冷冻4-6小时，使温度下降至-30--40℃；第一次升华8-10小时，温度上升至-25℃；第二次升华6-8小时，使温度上升至25-30℃，真空压盖后取出。根据实际的需要可将本专利技术产品制成不同规格的产品，如100mg/支、250mg/支等不同规格的产品。本专利技术所述的乙酰谷酰胺冻干粉针制剂的临床使用方法为将乙酰谷酰胺冻干粉针制剂溶于5％葡萄糖溶液或氯化钠溶液中根据疾病特征分别进行肌肉、静脉或穴位注射。临床适用于肝性脑病及脑外伤、脑神经瘤，神经外科手术引起的昏迷、瘫痪、智力减退、记忆力障碍；老年记忆力减退、脑功能衰退；乙酰谷酰胺还可以用于肝昏迷、偏瘫，高位截瘫、小儿麻痹后遗症，神经性头痛及腰痛等疾病的治疗。本专利技术乙酰谷酰胺冻干粉针制剂组方合理，制备工艺简单，产品疏松多孔而溶解性好，水分低，临床疗效好，副作用低；质量稳定，且冻干成型饱满，不萎缩，便于储藏和运输。本专利技术生产全过程无菌操作，采用活性炭脱色和微孔滤膜过滤除菌，低温干燥，活性物质不被破坏，不易本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冻干粉针剂，其特征在于由乙酰谷酰胺、冻干支撑剂和ＰＨ调节剂组成。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：薛云丽，孙盛茂，左爱侠，
申请(专利权)人：山东绿叶制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]