注射用生脉药物制剂及其有效药物成分的制备方法技术

注射用生脉药物制剂及其中五味子有效药物成分的制备方法。药物以红参、五味子和麦冬的提取物为有效药物成分，与在注射药物中可以接受的辅助成分共同组成。其有效药物成分由按常规方式由红参得到的乙醇提取物浓缩成分和由麦冬得到的水提醇沉浓缩物成分，与由五味子得到的挥发油成分和其提取挥发油后残渣的水提醇沉浓缩物成分共同组成，其中的五味子挥发油成分为以环糊精包合的挥发油形式，五味子残渣的水提醇沉浓缩物成分是由对其水煎提取液经最终达到乙醇体积含量≥８５％沉淀处理后的溶液中得到的浓缩物。该药物制剂可涉及目前的粉针和等渗输液等制剂，不仅能完全克服使用吐温作为助溶剂的弊端，解决并提高了制剂的稳定性问题，而且还有利于提高药效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是注射用生脉药物制剂，特别是用于抗心血管疾病的注射型药物，及对其中有效药物成分五味子提取物成分的制备方法。
技术介绍
生脉水针剂已是目前的一种常用药物，可具有抗心血管疾病作用，如抗血栓作用、改善血液循环及改善血液流变学作用、增强血管舒张反应、保护心肌缺血缺氧、抗氧化损伤、镇静和增强学习记忆等方面的作用。在临床治疗心绞痛、脑血管意外等心脑血管疾病方面占有非常重要的地位。如，赵新先编著的《中药注射剂》(人民卫生出版社，1998年2月第1版)中规定了一种“生脉针剂”的组成及其制备方法。其以人参、麦冬和五味子为有效药物成分，其中人参用的是由70％乙醇浸泡所得到的醇提取物浓缩成分，五味子采用的是其蒸馏的挥发油部分和对残渣的水提醇沉浓缩物成分，麦冬采用的是其水提醇沉浓缩物成分，将各成分混合后，以吐温-80作为助溶剂，与其它辅助成分共同混合而成。《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十五册》(中华人民共和国卫生部药典委员会编，1997年)中的“生脉注射液”，其有效药物成分为红参、麦冬和五味子，其中对红参成分的是采用乙醇回流的方法提取，其余各有效药物成分的制备方式与上述文献基本一致，但在配置时为明确规定对吐温类助溶剂成分的使用。实践情况表明，由于上述生脉注射液中的主要有效成分人参皂苷易水解，使其水溶液不稳定，加之由五味子的挥发油成分在水中溶解度也较差，为提高这些成分的溶解性能，保证和提高药物的稳定性，目前采取的措施通常是使吐温-80等表面活性成分作助溶剂。但是在使用吐温类物质进行增溶的同时，也带来了相应的不利因素。王贵田等在“中药注射剂引起不良反应因素的分析”(《China Pharmacist》2001，4(5)，384)中曾报导在中药注射剂中加入吐温-80虽是为助溶和提高稳定性所必需的，但其也具有一定的溶血作用及改变生物膜结构的作用，能溶蚀生物膜的类脂屏障，使生物膜分子排列不定向，从而使生物膜通透性增加。在《药物流行病学杂志》1996，5(4)，245中也对吐温-80所致的局部炎性反应作了报导。因此，在注射制剂，特别是在中药注射制剂中使用吐温类物质，可造成人体心脑血管等系统的毒性反应。因此1984年国家卫生部曾明确下达文件通知，规定在心血管用注射药物中不得加入吐温类附加剂。而不使用吐温助溶剂，生脉水针剂等中药注射制剂的稳定性又难于保证，例如其在室温存放至多30天即会产生沉淀。此外，目前所用的水针制剂中的有效药物浓度低，临床用药量大(每次用量20～60ml)。特别是在以静脉滴注给药时，将其混合入等渗的输液后，不仅造成使用上的不方便，而且由于药品的用量较大，还会原本与人体血液系统内的渗透压保持一致的经脉滴注输液被稀释，妨碍治疗效果，甚至导致或发生其他不利反应。
技术实现思路
针对上述情况，本专利技术将在不改变药典对现有生脉注射药物制剂有效成分组成的前提下，提供一种新形式的包括粉针、等渗输液等多种注射用生脉药物制剂，不仅能满意地解决不使用吐温类物质增容剂同样保证甚至提高该药物的稳定性，而且还能提高药物的疗效，同时也理想地解决了在静脉滴注输液药物中使用的方便性和对输液药物渗透压造成影响的问题。在此基础上，本专利技术还将提供对作为所说该注射药物制剂中有效药物成分之一的五味子的有效成分的制备方法。如上述，本专利技术注射用生脉药物制剂，并不改变目前药典对该注射药物有效药物成分的组成及其含量(相当于生药量)比例，即仍以红参(人参)、五味子和麦冬的提取物为有效药物成分，与在注射药物中可以接受的辅助成分共同组成。其中，所说的有效药物成分是由按常规方式由红参得到的乙醇提取物浓缩成分和由麦冬得到的水提醇沉浓缩物成分，与由五味子得到的挥发油成分和其提取挥发油后残渣的水提醇沉浓缩物成分共同组成，其中的五味子挥发油成分为以环糊精包合的挥发油形式，五味子残渣的水提醇沉浓缩物成分是由对其水煎提取液经最终达乙醇的体积含量≥85％的沉淀处理后的溶液中得到的浓缩物。其中所说的制备红参的乙醇提取物有效药物成分，麦冬的水提醇沉浓缩物成分、以及五味子的挥发油成分和其水提醇沉成分时，可以参照上述《中药注射剂》中关于“生脉针剂”，或《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十五册》中“生脉注射液”中对各相应生药原料成分制备和处理的同样方法进行。本专利技术上述形式有效药物成分在制药应用上的一个显著优点，是可以制备成为目前尚未见有报导使用过的冻干粉针形式的生脉药物制剂。该冻干粉针制剂在临床使用中的最大特点是使用方便，特别是在与静脉滴注输液配合使用时，基本不会对等渗形式大输液的渗透压造成任何影响，从而将其配合使用可能对渗透压的影响降至最低。试验结果表明，本专利技术药物中对五味子挥发油部分的有效成分采用环糊精包合后再与其它有效成分混合，用于冻干粉针或等渗注射液中，能满意地解决生脉注射液中脂溶性成份的水溶性问题和提取物中不稳定成分的溶解问题，有效地提高了药物的稳定性和药效。在上述的药物中，作为与有效药物成分配合使用的辅助成分，根据不同的具体注射制剂，建议选用甘露醇、葡萄糖、水解明胶或氯化钠中的至少一种。例如，对于注射用的冻干粉针药物，可以选用甘露醇、葡萄糖、水解明胶中的至少一种作为辅助的支持剂成分，与所说的有效药物成分共同组成；其中尤以采用甘露醇作为辅助成分为优选。对于可供直接使用的等渗输液制剂形式的药物，则可以选用甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的至少一种作为辅助的等渗剂成分，与所说的有效药物成分共同组成；其中尤以采用葡萄糖作为辅助成分为优选。为进一步提高药物成分的溶解性和药物的稳定性，在等渗注射液制剂中还可以同时再加入0.1％～3％重量的环糊精成分，其中优选的为加入～1％重量的环糊精成分。由于本专利技术注射药物并未改变其中的有效药物成分及其相当于生药量的含量，改变的主要是其中有效药物成分，即对五味子有效药物成分提取物的处理。本专利技术药物使用的五味子有效成分提取物虽然同样也包括了其挥发油部分和残渣的水提醇沉浓缩物部分，但制备时采用的处理方法是先以常规水蒸汽蒸馏方式收集五味子生药原料的挥发油成分，然后以用其重量0.1～20倍的环糊精进行包合形成为复合物作为供配药用的五味子挥发油有效成分部分。其中，包合时优选的环糊精用量，是被包合五味子挥发油成分重量的5～7倍。此处所说的环糊精，可以在包括常用的α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，以及如羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精甲基化衍生物、支链环糊精、环糊精聚合物等多种改性形式的环糊精中选用。包合时可以通过目前已有报导的方法实现。例如，可供参考的具体操作方法之一，是将由水蒸汽蒸馏收集的五味子挥发油成分溶解于乙醇、含水乙醇或丙酮中的任一溶剂，然后再加入所说量的环糊精并搅拌使其充分溶解，然后除去溶剂并干燥，即得到所说的可供配药用的五味子挥发油有效成分部分。由于五味子挥发油成分在乙醇、丙酮等溶剂中有很好的溶解性，因此溶解五味子挥发油时所用含水乙醇的乙醇含量，以及乙醇、含水乙醇或丙酮溶剂的用量等并无过多要求，以使五味子挥发油能被完全溶解即可。可供参考的另一种具体操作方法，是先将所说量的环糊精制成其饱和水溶液，然后将由水蒸汽蒸馏收集的五味子挥发油成分加入并使其混合溶解，再以常规冷冻方式或喷雾方式干燥后，即得到所说的可供配药用本文档来自技高网...

【技术保护点】
注射用生脉药物制剂，以红参、五味子和麦冬的提取物为有效药物成分，与在注射药物中可以接受的辅助成分共同组成，其特征是有效药物成分由按常规方式由红参得到的乙醇提取物浓缩成分和由麦冬得到的水提醇沉浓缩物成分，与由五味子得到的挥发油成分和其提取挥发油后残渣的水提醇沉浓缩物成分共同组成，其中的五味子挥发油成分为以环糊精包合的挥发油形式，五味子残渣的水提醇沉浓缩物成分是由对其水煎提取液经最终达乙醇的体积含量≥８５％的沉淀处理后的溶液中得到的浓缩物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王利春，张尊凯，孔繁贵，唐秀军，余启波，梁隆，程志鹏，
申请(专利权)人：四川科伦药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]